Quimioterapia na gravidez: considerações clínicas finais

Quando o cancro é diagnosticado numa mulher grávida

Quando o cancro é diagnosticado numa mulher grávida, a administração de citotóxicos para o tratamento da neoplasia materna pode colocar problemas sérios no que respeita à ameaça da saúde e vida do feto em desenvolvimento, sobretudo se administrada durante o primeiro trimestre da gravidez.

Para o primeiro trimestre, os parâmetros principais a ter em consideração são o estadio da doença, a necessidade de administrar quimioterapia, e o potencial de curabilidade da neoplasia[420].

Se a quimioterapia deve ser utilizada, para evitar a toxicidade fetal, uma possibilidade consiste em retardar o início do tratamento do cancro. Atrasar o início da terapia até poder alcançar a maturidade fetal parece constituir uma opção segura para pacientes com determinados tipos de neoplasia em estadio precoce (ex: neoplasia da mama ou do colo do útero[421]).

Mas atrasar o início da quimioterapia para depois do nascimento, sobretudo nalgumas neoplasias, é uma medida que deve ser prudentemente ponderada já que não é isenta de perigos e, por conseguinte, o efeito na sobrevivência materna deve ser pesado contra o risco de toxicidade fetal que se pretende evitar. De facto, assinala Cardonick, por exemplo no caso de mulheres grávidas com neoplasias hematológicas graves que recusam o aborto e a quimioterapia, habitualmente morrem sem que salvem o feto pré-viável[422].

Muitos autores defendem que tomada a decisão de iniciar a quimioterapia, nos casos de teratogenicidade fetal conhecida ou potencial, ou se a saúde materna está ameaçada pela neoplasia, «a terminação da gravidez pode ser uma recomendação médica apropriada»[423]. De facto, apesar de reconhecerem que nunca é fácil a decisão de provocar um aborto, estes autores consideram que o aborto “terapêutico” é uma opção que deve ser fortemente ponderada, sobretudo quando o diagnóstico de cancro se faz durante o primeiro trimestre da gravidez[424].

Pavlidis, por exemplo, apesar de reconhecer que não existem “guidelines” estabelecidas sobre a conduta a seguir, afirma que «o aborto terapêutico durante o primeiro trimestre da gravidez pode ser recomendado principalmente para o carcinoma cervical de estadio localmente avançado, linfoma não Hodgkin e doença de Hodgkin estadio III-IV agressivo, e leucemia aguda. Do mesmo modo, qualquer tumor sólido quimiosensível ou não-quimiosensível poderia ser incluído nesta mesma recomendação (aborto), precavendo-se de que a decisão se seguiu a uma discussão entre a mulher grávida, o médico e a família»[425].

Noutro artigo publicado no “New England Journal of Medicine”, o seu autor, apesar de defender uma atitude bastante mais restritiva sobre as indicações de aborto, e reconhecendo que os desejos da mãe devem ser determinantes, diz o seguinte: «em termos práticos a leucemia aguda é virtualmente a única condição que pode requerer quimioterapia imediata na mulher grávida. Perante esta situação, eu sou da opinião que a mãe tem prioridade e deve ser tratada como se não estivesse grávida»[426].

Quanto ao emprego de quimioterapia no segundo e terceiro trimestres da gravidez, parece bem documentado que pode ser efectuada com segurança e sem riscos consideráveis para o filho[427].

Um estudo multicêntrico recente coordenado por Van Calsteren, envolvendo 215 mulheres grávidas com cancro, analisou os efeitos da quimioterapia a partir do segundo trimestre de gravidez e confirmou que «o tratamento citotóxico administrado depois do primeiro trimestre de gravidez, o período da embriogénese, não resulta numa maior incidência de malformações»[428].

Assinala-se também que apesar de poder associar-se a atraso de crescimento fetal intra-uterino deve ter-se em conta que, em termos gerais, 4 a 8% das crianças nascidas em países desenvolvidos têm atraso de crescimento[429]. E que, além disso, a própria doença maligna materna subjacente pode ser responsável pelas complicações perinatais.

Na seguinte figura[430] apresenta-se uma árvore de decisão terapêutica que reflecte os procedimentos geralmente aconselhados na literatura médica quando se considera a administração de quimioterapia durante a gravidez:

Em resumo, a decisão de administrar quimioterapia durante a gravidez deve ser pesada em relação às consequências de retardar o inicio da quimioterapia na sobrevivência materna. E, nesse sentido, é fundamental ponderar as seguintes possibilidades de abordagem terapêutica:

– Sempre que possível, a quimioterapia deve ser evitada durante o primeiro trimestre.

– Se não se pode atrasar o tratamento e se exige um regime de poli-quimioterapia no primeiro trimestre, considerar a possibilidade começar o tratamento com agentes menos teratogénicos, em monoterapia (ex: alcalóides da vinca[431] ou antraciclinas[432]), e a partir das 12 semanas começar a associação de drogas em poli-quimioterapia[433].

– Outra alternativa considerada numa publicação para dois casos de leucemia aguda, sugere iniciar o tratamento com doses reduzidas de quimioterapia para induzir a remissão, seguido de terapia de consolidação em doses standard depois do parto[434]; contudo, outros autores alertam para os riscos de se reduzir a eficácia do tratamento[435].

– A maioria dos agentes citotóxicos são seguros durante o segundo e terceiro trimestre e, por conseguinte, a quimioterapia anti-tumoral, com as convenientes adaptações, é compatível com o normal desenvolvimento da gravidez[436].

– Quando o feto alcançou a viabilidade e se considera que pode sobreviver sem sequelas fora do ventre materno, para evitar os riscos da exposição à terapêutica anti-tumoral, pode programar-se a indução de um parto prematuro; em geral, considera-se que o parto não deve ser induzido antes da 35ª a 37ª semana[437]. Por outro lado, a antecipação do parto foi frequentemente registada de forma espontânea, especialmente em mulheres com doença avançada e mau prognóstico em que a progressão da neoplasia afecta a saúde materno-fetal e que, por outro lado, são mais propensas aos efeitos adversos da quimioterapia[438].

– Finalmente, para algumas situações o aborto “terapêutico” é a possibilidade contemplada pela maioria dos autores e pode dizer-se que está unanimemente aprovada e recomendada na literatura médica internacional. Por exemplo, diz Van Calsteren que «se aceita que a interrupção da gravidez está indicada em casos de mau prognóstico materno ou quando existe uma necessidade urgente de iniciar o tratamento citotóxico durante o primeiro trimestre»[439]. Outros autores são da mesma opinião: Azim[440], Pavlidis[441], Cardonick[442], Pereg[443], Weisz[444], etc.

Evidentemente, além das questões clínicas, existem numerosas questões éticas implicadas na abordagem do cancro durante a gravidez que serão estudadas com mais profundidade no próximo capítulo.

Notas

[420] Cfr. N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, o.c., p. 285.

[421] Cfr. K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet, L. Van Eycken, M. M. Gziri, W. Van Gemert, M. Halaska, I. Vergote, N. Ottevanger, F. Amant, Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes, o.c., p. 680.

[422] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 283: «When cancer is diagnosed in a pregnant woman, life-saving chemotherapy for the mother poses life-threatening concerns for the developing fetus. Depending on the type of cancer and the stage at diagnosis, chemotherapy cannot necessarily be delayed until after delivery. Women diagnosed with acute lymphoblastic leukaemia who decline both termination and chemotherapy often die with the previable fetus in utero».

[423] K. Gwyn, Children exposed to chemotherapy in utero, o.c., p. 69; Cfr. também, por exemplo: B. B. Ustaalioglu, M. Gumus, A. Unal, K. Cayir, O. Sever, A. Bilici, E. T. Elkiran, H. Karaca, M. Benekli, A. Karaoglu, M. Seker, Malignancies diagnosed during pregnancy and treated with chemotherapy or other modalities (review of 27 cases): multicenter experiences, «Int J Gynecol Cancer» 20 (2010), pp. 698-703

[424] Cfr. B. Weisz, E. Schiff, M. Lishner, Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications, o.c., pp. 390 e 391; E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 283; D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions, «Cancer Treat Rev» 34 (2008), p. 302; K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet, L. Van Eycken, M. M. Gziri, W. Van Gemert, M. Halaska, I. Vergote, N. Ottevanger, F. Amant, Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes, o.c., p. 688.

[425] N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, o.c., p. 285.

[426] R. Resnik, Cancer during pregnancy, «N Engl J Med» 341 (1999), p. 121.

[427] Cfr. A. Avilés, N. Neri, Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero, o.c., p. 177; E. Cardonick, A. Usmani, S. Ghaffar, Outcomes of a pregnancy complicated by cancer, including neonatal follow-up after in utero exposure to chemotherapy: Results of an international registry, o.c., p. 221.

[428] K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet, L. Van Eycken, M. M. Gziri, W. Van Gemert, M. Halaska, I. Vergote, N. Ottevanger, F. Amant, Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes, o.c., p. 688.

[429] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 289.

[430] Extraído de: D. Pereg, M. Lishner, Maternal and Fetal Effects of Systemic Therapy in the Pregnant Woman with Cancer, o.c., p. 23.

[431]Os alcalóides da vinca (vincristina e vimblastina) são relativamente menos teratogénicos comparativamente com outras drogas quimioterápicas, possivel-mente pela sua alta afinidade para as proteínas plasmáticas, o que dificulta a passagem através da barreira placentar. Além disso, enquanto que nos adultos estas drogas podem causar neuropatia, não existe evidência deste efeito em fetos expostos in utero. Por estas razões, «naqueles raros casos em que se considera retardar o tratamento com regimes de poli-quimioterapia completa para o final do primeiro trimestre, os alcalóides da vinca podem constituir uma opção segura de monoterapia»: cfr. D. Pereg, M. Lishner, Maternal and Fetal Effects of Systemic Therapy in the Pregnant Woman with Cancer, o.c., p. 25.

[432] Cfr. N. Germann, F. Goffinet, F. Goldwasser, Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients, «Ann Oncol» 15 (2004), pp. 146-150.

[433] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 289: «If possible, chemotherapy should be avoided during the first trimester, as should low-molecular-weight and highly diffusible drugs. If multidrug treatment in the first trimester is required, anthracycline antibiotics, vinca alkaloids, or single-agent treatment followed by multi-agent therapy after 12 weeks should be considered».

[434] Cfr. A. Requena, J. G. Velasco, J. Pinilla, A. Gonzalez-Gonzalez, Acute leukemia during pregnancy: obstetric management and perinatal outcome of two cases, «Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol» 63 (1995), pp. 139-141.

[435] «However, even therapeutic doses might theoretically not be adequate for pregnant women, in view of the pharmacokinetic changes during pregnancy. We know of two pregnant patients iatrogenically given lower than standard doses of ABVD who had recurrent disease post partum»: cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 289.

[436] O metotrexato é uma excepção e deve ser evitado. Os dados sobre a utilização da doxorrubicina e epirrubicina são tranquilizadores. Nenhum dos poucos estudos com taxanos descreveu qualquer malformação congénita. Um estudo demonstrou que é segura a utilização do cisplatino a partir do segundo trimestre: cfr. A. Gambino, A. Gorio, L. Carrara, L. Agoni, R. Franzini, G. P. Lupi, T. Maggino, C. Romagnolo, E. Sartori, S. Pecorelli, Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications on decision-making, «Eur J Gynaecol Oncol» 32 (2011), p. 45. Noutro estudo verificou-se que o cisplatino se associou com mais efeitos adversos fetais que o carboplatino, pelo que este último devia ser preferido, sempre que possível: cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part I: Solid tumors, «Cancer Treat Rev» 36 (2010), p. 107.

[437] Cfr. K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet, L. Van Eycken, M. M. Gziri, W. Van Gemert, M. Halaska, I. Vergote, N. Ottevanger, F. Amant, Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes, o.c., p. 689.

[438] Cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part I: Solid tumors, o.c., p. 106.

[439] K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet, L. Van Eycken, M. M. Gziri, W. Van Gemert, M. Halaska, I. Vergote, N. Ottevanger, F. Amant, Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes, o.c., p. 688.

[440] Cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part I: Solid tumors, o.c., p. 106.

[441] Cfr. N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, o.c., p. 285.

[442] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 283.

[443] D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions, o.c., p. 302.

[444] Cfr. B. Weisz, E. Schiff, M. Lishner, Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications, o.c., p. 390.

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