Quimioterapia durante o primeiro trimestre

O primeiro trimestre de gestação é o mais crítico no que respeita aos efeitos secundários fetais da quimioterapia. De facto, em termos genéricos a maioria dos autores assinalam que a utilização de quimioterapia durante o primeiro trimestre de gravidez aumenta o risco de aborto espontâneo, de morte fetal e de malformações graves[386].

Por outro lado, importa saber que nem todos estes efeitos se devem atribuir à toxicidade da quimioterapia já que os efeitos directos da própria neoplasia podem igualmente provocar a morte fetal e outras consequências deletérias para o feto[387]. Além disso, em termos gerais o risco de teratogénese parece ser inferior ao habitualmente extrapolado dos estudos experimentais com animais[388].

O tipo de malformações reflecte a idade gestacional no momento da exposição à quimioterapia: o feto é especialmente vulnerável durante o período da organogénese – semanas 2 a 8 depois da concepção – e o coração, tubo neural e membros são afectados antes que o palato e aparelho auditivo[389]. Depois da organogénese, os olhos, o sistema genital, o sistema hematopoiético e o sistema nervoso central mantêm-se vulneráveis à exposição continuada à quimioterapia[390]. A seguinte figura ilustra o tipo de malformações mais frequentes por período de gestação[391]:

Quando a quimioterapia provoca danos sérios ao embrião no início da gestação, é provável que se verifique um aborto espontâneo. Se os danos não são letais pode manifestar-se uma teratogénese[392].

Os agentes citotóxicos, além do potencial directo de teratogenicidade, podem também causar abortos espontâneos, atraso de crescimento intra-uterino, partos prematuros e baixo peso ao nascer[393]. Por outro lado, a quimioterapia associa-se a complicações maternas como náuseas e vómitos, ou citopenias, com risco aumentado de infecções e que podem afectar indirectamente o feto. Por este motivo, com frequência são necessárias terapêuticas de suporte com anti-eméticos, factores de crescimento, produtos sanguíneos, antibióticos, ou outros, que podem igualmente afectar a gravidez.

Em definitivo, o primeiro trimestre de gravidez – quando se dá a organogénese da maioria dos órgãos do feto – representa o período de maior sensibilidade aos efeitos adversos da quimioterapia, risco que é particularmente elevado para alguns agentes quimioterápicos[394].

Por estas razões, a administração de quimioterapia anti-neoplásica deve ser evitada durante o primeiro trimestre da gravidez. E, quando não é possível evitar a administração de citotóxicos durante este período, devem empregar-se todas as estratégias terapêuticas que permitam reduzir o risco de efeitos secundários fetais[395].

No entanto, muitos médicos sustentam que, devido aos riscos teratogénicos, «quando qualquer poli-quimioterapia é administrada durante o primeiro trimestre, a terminação da gravidez (aborto) deve ser fortemente recomendada»[396].

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[386] Cfr. D. C. Doll, Q. S. Ringenberg, J. W. Yarbro, Antineoplastic agents and pregnancy, o.c., p. 2058; D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer, T. Panzarella, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy: the Toronto Study, em G. Koren, M. Lishner, D. Farine (eds.), Cancer in Pregnancy. Maternal and Fetal risks, Cambridge University Press, Cambridge 1996, p. 186.

[387] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 289; M. A. Caligiuri, R. J. Mayer, Pregnancy and leukemia, «Semin Oncol» 16 (1989), pp. 388-396.

[388] Cfr. F. Bavoux, E. Elefant, Cancer and pregnancy: risks of exposure to cancer chemotherapy during pregnancy, «J Gynecol Obstet Biol Reprod» 33 (1 Suppl) (2004), p. 31.

[389] Cfr. S. Williams, R. L. Schilsky, Antineoplastic drugs administered during pregnancy, «Semin Oncol» 27 (2000), pp. 618-622.

[390] E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 283; B. Weisz, D. Meirow, E. Schiff, M. Lishner, Impact and treatment of cancer during pregnancy, o.c., pp. 889 e 890.

[391] Em: E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 284.

[392] Cfr. B. Weisz, E. Schiff, M. Lishner, Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications, «Hum Reprod Update» 7 (2001), p. 390; M. Lishner, Cancer in pregnancy, o.c., p. 35.

[393] Não é claro o mecanismo que pelo qual a exposição à quimioterapia se associa a um risco aumentado de parto prematuro. O stress físico ou psicológico pode induzir o trabalho de parto prematuro através da activação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal. Alternativamente, o stress fetal ou a vasculopatia útero-placentar pode também activar o eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal e induzir o trabalho de parto. Os efeitos da quimioterapia no trabalho de parto prematuro necessitam ser melhor investigados; conhece-se que a apoptose nas membranas placentares do feto constitui um factor importante na patogénese da ruptura de membranas e, teoricamente, este processo pode ser facilitado pela exposição à quimioterapia: cfr. K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet, L. Van Eycken, M. M. Gziri, W. Van Gemert, M. Halaska, I. Vergote, N. Ottevanger, F. Amant, Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes, o.c., p. 688.

[394] Segundo alguns autores, cerca de «10-20% das crianças expostas a agentes citotóxicos durante o primeiro trimestre da gravidez apresentam graves malformações, em confronto com um 3% na população geral»: M. Muslim, J. Goldberg, A. Hageboutros, Chemio e radioterapia in gravidanza, o.c., p. 154. No entanto, como se verá mais adiante neste trabalho, o risco de malformações congénitas é variável consoante os estudos e ainda não está bem quantificado.

[395] Nalguns casos recomenda-se diferir a quimioterapia para depois do primeiro trimestre. Mas, embora existam algumas neoplasias, como o cancro da mama em estadio precoce, por exemplo, para as que a exposição à quimioterapia poderia ser retardada até ao segundo trimestre, existem outras neoplasias, primariamente hematológicas, nas que a quimioterapia deve ser iniciada tão brevemente quanto possível, para não ameaçar a saúde da mãe: cfr. K. Gwyn, Children exposed to chemotherapy in utero, o.c., p. 70.

[396] D. Pereg, M. Lishner, Maternal and Fetal Effects of Systemic Therapy in the Pregnant Woman with Cancer, o.c., p. 22; Cfr. também, por exemplo: H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, «Cancer Treat Rev» 36 (2010), p. 118.

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