Linfoma não-Hodgkin e Gravidez

Os linfomas não-Hodgkin

Os linfomas não-Hodgkin (LNH) constituem um grupo heterogéneo de neoplasias linfóides com origem no tecido linforeticular. Distinguem-se dos linfomas de Hodgkin (LH) pela ausência de células de Reed-Sterberg e diferem também na sua apresentação, estadio no diagnóstico, prognóstico e tratamento.

Ao contrário dos LH que têm o pico de incidência nas idades reprodutivas, o LNH ocorre a uma idade média de diagnóstico de 42 anos. A incidência estimada durante a gravidez é de 1: 5.000, ainda que a prevalência exacta da associação de LNH e gravidez não esteja determinada[725]. Na literatura científica estavam registados cerca de 140 casos até 2005. A etiologia é desconhecida, ainda que está documentada a associação do LNH com infecções virais (Epstein-Bar, HIV, vírus da hepatite C) e com doenças auto-imunes[726].

Do ponto de vista clínico, a maioria dos doentes (66%) apresentam-se com linfadenopatias e apenas cerca de 20% tem sintomas B (suores nocturnos, perda de peso ou febre). Os linfomas de células B são mais frequentes que os de células T, se bem que os de células T se apresentem mais frequentemente com sintomas constitucionais e têm geralmente pior prognóstico; a excepção é o linfoma de Burkitt (de células B) que é um dos linfomas mais agressivos.

A abordagem inicial dos pacientes com LNH é semelhante à do LH. Na maioria dos casos, o diagnóstico efectua-se através do estudo anatomo-patológico da biópsia dum gânglio linfático. Por ser frequente o envolvimento extra-ganglionar é importante um acurado estadiamento da neoplasia, com as precauções habituais em minimizar a exposição do feto à radiação ionizante. Ao longo das últimas décadas o sistema de classificação dos LNH mudou várias vezes e o sistema actualmente adoptado – “World Health Organization classification” – incorpora dados morfológicos, genéticos, imunofenotípicos e clínicos[727].

A maioria das mulheres com LNH diagnosticado durante a gravidez tem um subtipo histológico agressivo e doença disseminada, geralmente com afectação extra-ganglionar, no diagnóstico. Isto pode reflectir a habitual biologia tumoral em mulheres jovens em idade reprodutiva e pode ser também devido ao atraso do diagnóstico[728].

O efeito da LNH na gravidez e vice-versa não é claro. Alguns autores referem que durante a gravidez se dá uma relativa estabilização da doença, seguida de rápida progressão depois do parto. No entanto, outros investigadores sugerem que a gravidez não tem qualquer influência na evolução do LNH e que a resposta ao tratamento e taxas de progressão tumoral não diferem em relação a pacientes não grávidas. Por outro lado, também se atribui ao LNH um efeito adverso na gravidez o que se deve principalmente à morte da mãe, enquanto que outros autores concluem que a incidência de aborto espontâneo, prematuridade ou malformações não é influenciada pelo linfoma[729].

É mandatário uma abordagem multidisciplinar das pacientes grávidas com LNH, que deve envolver hemato-oncologistas, radioterapeutas, obstetras, neonatologistas, pediatras e apoio psicológico. O tratamento pode ser atrasado para depois do parto em linfomas indolentes, mas nas formas agressivas o atraso do tratamento parece resultar em agravamento do prognóstico e, consequentemente, muitos autores aconselham instituir imediatamente a terapia apesar da gravidez, e a terminação da gravidez durante o primeiro trimestre é habitualmente uma opção considerada[730].

Deste modo, as orientações terapêuticas do LNH durante a gravidez têm fundamentalmente em consideração o tempo de gestação e os diferentes tipos de linfoma (indolentes e agressivos)[731], de acordo com a classificação WHO:

a) LNH indolente

Este tipo de linfomas é extremamente raro durante a gravidez. Caracterizam-se por uma progressão clínica lenta e como não são curáveis com a quimioterapia standard, o tratamento é habitualmente atrasado até ao aparecimento dos sintomas.

Deste modo, nenhum autor coloca a hipótese de provocar o aborto já que a administração de quimioterapia durante o primeiro trimestre é raramente necessária e as pacientes podem ficar em seguimento (“wait and see”) pelo menos até ao final do primeiro trimestre, quando a quimioterapia apropriada já poderia ser instituída sem riscos.

Quando estas pacientes requerem tratamento, podem empregar-se os regimes de poli-quimioterapia habitualmente usados em linfomas agressivos tipo CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona); os análogos das purinas (fludarabina) têm vindo a ser utilizados no tratamentro de pacientes jovens com linfoma indolente, mas o seu emprego em mulheres grávidas deve ser evitado. Os casos muito pouco frequentes em que se diagnostica um linfoma indolente de estadio I, localizado aos gânglios linfáticos cervicais ou axilares, podem ser tratados com radioterapia local sem perigo de toxicidade fetal.

b) LNH agressivo

Este grupo compreende principalmente os linfomas B difusos de grandes células (que representam mais de 30% do total dos linfomas, na população geral), linfomas de Burkitt, linfomas linfoblásticos e outros subtipos. O prognóstico é pior, e com a poli-quimioterapia standard a taxa de sobrevida aos 3 anos é 53-62%[732].

Recomenda-se que o tratamento seja prontamente instituído, independentemente do trimestre da gravidez, com poli-quimioterapia intensiva. O regime mais utilizado é o CHOP, geralmente em combinação com rituximab[733], que é considerado seguro em termos de toxicidade fetal no segundo e terceiro trimestres da gravidez[734].

Segundo a maioria dos autores (ver seguinte tabela[735]), durante o primeiro trimestre «o aborto terapêutico deve ser fortemente considerado»[736], para evitar o risco de malformações congénitas secundárias à poli-quimioterapia[737]. Somente se admite uma abordagem “mais conservadora” se o diagnóstico se faz no final do primeiro trimestre e em estadios bem localizados, quando se poderia optar por radioterapia local até ao fim do primeiro trimestre e depois completar com o tratamento adequado[738].

Os subtipos histológicos muito agressivos (linfoma de Burkitt[739], linfoma linfoblástico[740]) geralmente requerem uma abordagem terapêutica ainda mais agressiva e devem ser preferencialmente tratados com regimes de altas doses de quimioterapia, incluindo metotrexato. Todos os autores sustentam que a decisão terapêutica, especialmente no primeiro trimestre, «deve necessariamente envolver a discussão do aborto terapêutico»[741], e as peculiaridades de cada caso clínico recomendam que o tratamento seja individualizado.

A este respeito é muito interessante o caso recentemente descrito de uma mulher de 28 anos de idade e com diagnóstico de linfoma de Burkitt em estadio IV diagnosticado às 16 semanas. Fez quimioterapia agressiva e deu à luz um filho saudável e quatro anos mais tarde teve outro filho saudável[742].

* * * *

Como se referiu, o diagnóstico de um linfoma não Hodgkin indolente durante a gravidez não levanta dilemas clínicos e éticos relevantes quanto ao tratamento, que habitualmente pode aguardar pelo final da gravidez.

Pelo contrário, o diagnóstico dum linfoma não-Hodgkin agressivo suscita dilemas clínicos e éticos mais complexos: devem ser tomadas decisões importantes e em muitos casos o tratamento não pode esperar, sob risco de evolução da doença e morrerem mãe e filho; por outro lado, o risco de toxicidade da poli-quimioterapia – sobretudo de malformações congénitas, quando se deve iniciar o tratamento no primeiro trimestre de gravidez – leva a que a maioria dos autores recomende o aborto “terapêutico” para depois poder instituir o tratamento habitual para cada caso.

No entanto, independentemente do dramatismo que possa representar o diagnóstico de um linfoma agressivo durante o primeiro trimestre da gravidez, provocar directamente a morte da criança em gestação é uma atitude médica que é eticamente inaceitável e que, pelo menos, exigiria excluir alternativas que salvaguardassem a vida da criança por nascer.

Além disso, é fundamental advertir que a maior parte dos autores têm uma atitude muito permissiva em relação à vida do feto e, perante o risco potencial de malformações, recomendam o aborto. Seria de desejar que os médicos fossem mais conscientes do seu dever de proteger ambas as vidas, mãe e filho, e buscassem alternativas terapêuticas que respeitassem sempre e em todos os casos o carácter inviolável de qualquer vida humana[743].

De facto, contrariando as piores expectativas, na literatura médica não se regista nenhum caso de malformações congénitas associadas ao tratamento do LNH:

– Avilés e col. [744] apresentam o resultado do tratamento de 29 mulheres grávidas com LNH, todas de alto ou alto/intermédio risco clínico, a maioria dos casos linfomas difusos e de células grandes. A quimioterapia foi com CHOP-bleomicina ou um regime similar e as doses não foram modificadas devido ao estado de gravidez. 17 mulheres foram tratadas no primeiro trimestre. 7 faleceram depois do parto, por progressão da doença e 3 faleceram por outras causas. 19 mulheres (62%) estão vivas e livres de doença. Todas as 29 crianças estão vivas, sem malformações congénitas ou outras consequências deletérias no desenvolvimento físico e intelectual.

– Pohlman e col.[745] têm uma revisão de 96 casos de LNH, tratados em todos os trimestres da gravidez (o artigo não distingue por trimestre) sem que se tenha registado nenhuma malformação congénita.

– Cardonick e Iacobucci[746] também fizeram a revisão de 35 pacientes com LNH que foram tratadas durante a gravidez com vários esquemas de quimioterapia, 11 das quais durante o primeiro trimestre, sem que se tenham verificado malformações.

– Azim e col.[747] identificaram 75 mulheres tratadas com quimioterapia sistémica durante a gravidez, algumas durante o primeiro trimestre, e não referem nenhuma malformação.

É deste modo surpreendente que o aborto “terapêutico” continue a ser quase unanimemente recomendado com tanta convicção para os LNH agressivos diagnosticados no primeiro trimestre. Pelo contrário, seria essencial, até obrigatório, que a mulher grávida fosse devidamente informada dos vários casos descritos de gravidezes bem sucedidas apesar do tratamento oncológico. Além disso, é fundamental saber que o aborto, ainda que possa teoricamente facilitar o tratamento, não é a solução da cura do linfoma e o prognóstico da doença pode não melhorar; e, podendo salvar-se pelo menos uma das vidas, o resultado é a perda de ambas.

Assim, nas circunstâncias complicadas em que ocorra esta associação, recomendamos que seja proporcionado à gestante o melhor apoio médico e psicológico. E se se considerar que o tratamento não pode ser atrasado para depois do primeiro trimestre, instituir a terapêutica – assumindo os riscos dessa gravidez -, eventualmente subtraindo ao tratamento as drogas mais fetotóxicas, e esperar que não ocorram complicações fetais, tal como se verificou em muitos outros casos descritos na literatura.

Notas
[725] Cfr. P. Froesch, V. Belisario-Filho, E. Zucca, Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas during pregnancy, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, Springer, Berlin Heidelberg 2008, p. 111.

 

[726] Cfr. T. J. Hurley, J. V. McKinnell, M. S. Irani, Hematologic malignancies in pregnancy, «Obstet Gynecol Clin North Am» 32 (2005), pp. 601 e 602.

 

[727] Cfr. T. J. Hurley, J. V. McKinnell, M. S. Irani, Hematologic malignancies in pregnancy, o.c., pp. 602 e 603.

 

[728] Cfr. D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy, «Haematologica» 92 (2007), p. 1231; P. Froesch, V. Belisario-Filho, E. Zucca, Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas during pregnancy, o.c., p. 113; B. Pohlman, R. M. Macklis, Lymphoma and pregnancy, «Semin Oncol» 27 (2000), p. 659; F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, McGraw-Hill Professional, New York 200522, p. 1262.

 

[729] Cfr. M. Lishner, D. Zemlickis, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Non-Hodgkin`s lymphoma and pregnancy, em G. Koren, M. Lishner, D. Farine (eds.), Cancer in pregnancy: maternal and fetal risks, Cambridge University Press, Cambridge 1996, p. 118; B. Pohlman, R. M. Macklis, Lymphoma and pregnancy, o.c., p. 659. Cfr. também: F. T. Ward, R. B. Weiss, Lymphoma and pregnancy, «Semin Oncol» 16 (1989), pp. 397 e 398.

 

[730] Cfr. P. Froesch, V. Belisario-Filho, E. Zucca, Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas during pregnancy, o.c., p. 114.

 

[731] Cfr. M. Lishner, D. Zemlickis, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Non-Hodgkin`s lymphoma and pregnancy, o.c., pp. 116-119; B. Pohlman, R. M. Macklis, Lymphoma and pregnancy, o.c., pp. 664 e 665; T. Pejovic, P. E. Schwartz, G. Mari, Neoplasie ematologiche in gravidanza, em E. R. Barnea, E. Jauniaux, P. E. Schwartz (eds.), Cancro e gravidanza, CIC edizioni internazionali, Roma 2003, pp. 68 e 69; T. J. Hurley, J. V. McKinnell, M. S. Irani, Hematologic malignancies in pregnancy, o.c., pp. 603 e 604; D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy, o.c., pp. 1233-1236; P. Froesch, V. Belisario-Filho, E. Zucca, Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas during pregnancy, o.c., pp. 117-119; H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, «Cancer Treat Rev» 36 (2010), pp. 112-114.

 

[732] Cfr. T. J. Hurley, J. V. McKinnell, M. S. Irani, Hematologic malignancies in pregnancy, o.c., p. 603.

 

[733] O rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 que demonstrou melhorar o prognóstico em LNH indolentes e agressivos; estão documentados 7 pacientes expostos a rituximab durante a gravidez, 6 em combinação com quimioterapia, sem que se tenha registado nenhuma malformação fetal, inclusive no primeiro trimestre: cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, o.c., p. 112. Outro artigo mais recente avaliou a utilização de rituximab em 153 mulheres grávidas e recomenda que se evite o seu uso na gravidez e que se continue a avaliar a segurança: E. F. Chakravarty, E. R. Murray, A. Kelman, P. Farmer, Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab, «Blood» 117 (2011), pp. 1499-1506: «Although few congenital malformations or neonatal infections were seen among exposed neonates, women should continue to be counseled to avoid pregnancy for = 12 months after rituximab exposure; however, inadvertent pregnancy does occasionally occur. Practitioners are encouraged to report complete information to regulatory authorities for all pregnancies with suspected or known exposure to rituximab».

 

[734] Cfr. D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy, o.c., p. 1234.

 

[735] Cfr. P. Froesch, V. Belisario-Filho, E. Zucca, Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas during pregnancy, o.c., p. 117.

 

[736] F. T. Ward, R. B. Weiss, Lymphoma and pregnancy, o.c., pp. 405-407; D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy, o.c., p. 1234. Outro autor recomenda que «mulheres diagnosticadas durante o primeiro trimestre façam o aborto terapêutico e as que são diagnosticadas no segundo e terceiro trimestre sejam tratadas com quimioterapia-CHOP»: cfr. B. Pohlman, R. M. Macklis, Lymphoma and pregnancy, o.c., p. 664. Ver também: T. Rizack, A. Mega, R. Legare, J. Castillo, Management of hematological malignancies during pregnancy, o.c., pp. 835 e 836.

 

[737] Cfr. C. Drevet, L. Rosenau, S. François, C. Monrigal, B. Lebouvier, C. Foussard, F. Geneviève, P. Descamps, N. Ifrah, Prise en charge des lymphomes lymphoblastiques au cours de la grossesse, «J Gynecol Obstet Biol Reprod» 29 (2000), p. 26: «Une interruption médicale de la grossesse peut être acceptée à la demande du couple. Son indication est essentiellement foetale, car le LL (lymphomes lymphoblastiques) ne paraît pas être aggravé par la grossesse».

 

[738] Cfr. M. Lishner, D. Zemlickis, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Non-Hodgkin’s lymphoma and pregnancy, «Leuk Lymphoma» 14 (1994), pp. 411-413; D. Pereg, G. Koren, M. Lishner, The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy, o.c., p. 1235.

 

[739] Cfr. M. S. Lam, Treatment of Burkitt’s lymphoma during pregnancy, «Ann Pharmacother» 40 (2006), pp. 2048-2052.

 

[740] Cfr. S. Nantel, J. Parboosingh, M. C. Poon, Treatment of an aggressive non-Hodgkin’s lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy, «Med Pediatr Oncol» 18 (1990), pp. 143-145; T. Rizack, A. Mega, R. Legare, J. Castillo, Management of hematological malignancies during pregnancy, o.c., pp. 835 e 836.

 

[741] P. Froesch, V. Belisario-Filho, E. Zucca, Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas during pregnancy, o.c., p. 118.

 

[742] C. Peterson, D. R. Jr. Lester, W. J. Sanger, Burkitt’s lymphoma in early pregnancy «Clin Oncol» 28 (2010), pp. e136-e138.

 

[743] Cfr. F. A. Peccatori, H. A. Jr. Azim, G. Pruneri, G. Piperno, P. R. Raviele, L. Preda, M. Ciocca, R. Orecchia, G. Martinelli, Management of anaplastic large-cell lymphoma during pregnancy, «J Clin Oncol» 27 (2009), pp. 75 e 76: descreve o caso clínico duma mulher de 30 anos com diagnóstico de linfoma anaplástico agressivo localizado à região occipital, às 19 semanas de gestação. Neste caso a paciente foi informada das diferentes opções terapêuticas e foi também considerado o aborto. Como se julgou que o aborto não modificaria o curso clínico da doença optou-se por efectuar radioterapia exclusiva durante a gravidez. Às 35 semanas de gravidez deu à luz uma criança saudável e 2 anos depois do diagnóstico a paciente está livre de doença e em óptimas condições clínicas.

 

[744] Cfr. A. Avilés, N. Neri, Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero, «Clin Lymphoma» 2 (2001), pp. 175 e 176.

 

[745] Cfr. B. Pohlman, R. M. Macklis, Lymphoma and pregnancy, o.c., p. 659.

 

[746] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, «Lancet Oncol» 5 (2004), p. 288.

 

[747] Cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, o.c., p. 112.

 

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