Leucemia e Gravidez

Leucemia e Gravidez

As leucemias são neoplasias do sistema hematopoiéico, derivadas da transformação neoplásica de células estaminais hematopoiéticas na medula óssea. Podem ocorrer em qualquer idade, inclusive em mulheres jovens em idade reprodutiva, mas são felizmente muito raras durante a gravidez: a associação de leucemia e gravidez é calculada em cerca de 1 caso em 75.000 gravidezes. A frequência dos diferentes tipos de leucemia na gravidez difere bastante em relação à da população geral, mas corresponde à distribuição habitual para as mesmas idades. Os casos mais frequentes de leucemia na mulher grávida são as leucemias agudas (LA), seguido pela leucemia mielóide crónica (LMC), e a leucemia linfoblástica crónica (LLC); outros subtipos são muito raros, estando apenas descritos casos isolados[748].

A apresentação clínica pode ser insidiosa e o diagnóstico ser feito ocasionalmente num exame físico ou num hemograma de rotina. Noutros casos, as pacientes podem ter sintomas inespecíficos como fadiga, palidez e dispneia que são atribuídos ao estado de gravidez e que podem condicionar um atraso do diagnóstico; também se pode manifestar pelo aumento do baço, do fígado ou de gânglios linfáticos. Frequentemente as leucemias agudas apresentam-se com infecções ou hemorragias[749].

Apesar da gravidade do diagnóstico, as pacientes com leucemia podem curar com o tratamento e, em qualquer caso, sempre compensa instituir terapia paliativa porque pode permitir prolongar a sobrevida de semanas ou meses para anos. Os princípios básicos do tratamento são a poli-quimioterapia intensiva para as leucemias agudas, “targeted therapy” em leucemias mielóides crónicas (LMC) e uma variedade de opções de quimioterapia e anticorpos em pacientes com LLC. Na maioria dos casos o tratamento de uma mulher grávida segue os mesmos princípios terapêuticos aplicados a uma paciente não grávida; e assim, quando se prevê instituir quimioterapia durante o primeiro trimestre de gravidez, principalmente nas LA, é habitual recomendar o aborto “terapêutico”[750].

Veremos agora alguns conceitos gerais e a abordagem terapêutica dos principais tipos de leucemias coincidente com a gravidez:

Para o carcinoma cervical não invasivo ou “in situ” não existem muitas divergências quanto à abordagem terapêutica que, por outro lado, não constitui nenhum problema ético. O potencial de progressão de uma lesão intra-epitelial pré-maligna, de baixo ou alto grau, é muito raro durante a gravidez[640]. E, em consequência, é consensual que nos casos de um carcinoma in situ bem visualizado e identificado, a lesão pode ser controlada periodicamente por citologia e colposcopia durante a gravidez e o tratamento definitivo retardado com segurança para depois do parto[641]. Outros autores consideram que como o risco de progressão é tão baixo, nem sequer se justifica criar ansiedade à paciente com explorações ginecológicas repetidas: é suficiente realizar uma exploração às 6 semanas pós-parto e aplicar o tratamento que seja necessário[642].

No caso do carcinoma cervical invasivo, existem determinadas situações clínicas em que a decisão é clara, sem perigo de comprometer a vida do filho e, portanto, sem importantes problemas éticos:

– Em pacientes neoplasia estadio IA1 e IA2 parece ser seguro atrasar o tratamento até depois de alcançada a maturidade fetal e depois induzir o parto pré-termo.

– Se o tumor é diagnosticado numa altura em que se pode considerar alcançada a maturidade fetal, o tratamento pode ser diferido para depois do nascimento, e realizado de acordo com os protocolos habituais. A data do nascimento deverá ser definida de acordo a necessidade, ou não, de tratamento urgente (estadio e dimensões da neoplasia). O nascimento deve ser por cesariana imediatamente seguida, em geral, por histerectomia radical modificada e dissecção ganglionar pélvica[643].

As principais dificuldades médicas e éticas aparecem com outros tipos de carcinoma cervical invasivo, diagnosticados em estadio mais avançados ou nas primeiras semanas de gestação, em que se preconiza um tratamento que compromete a vida do feto em gestação, quer porque se recomenda abortar para depois poder iniciar o tratamento anti-neoplásico, quer porque o tratamento cirúrgico ou radioterapêutico tem como consequência inevitável a morte do filho. De facto, os autores estudados consideram que nalguns casos o feto deve ser sacrificado.

De uma forma geral, as recomendações para abortar, directamente ou não directamente (consequência da histerectomia ou radioterapia com feto in situ), são as seguintes[644]:

– Se uma neoplasia cervical francamente invasiva é diagnosticada na primeira metade da gestação, em geral considera-se que a terapêutica deve ser instituída com prontidão e prescindindo do facto da mulher estar grávida, quer dizer, sem ter em conta os possíveis riscos para o feto.

– Para estadios avançados, quer dizer, superiores a IB2, e para gestantes com mau estado de saúde.

É de assinalar que a grande maioria das neoplasias cervicais associadas à gravidez são diagnosticadas em estadios iniciais e que é raro encontrar-se uma neoplasia cervical de estadio III ou IV numa mulher grávida[645].

Por outro lado, o estudo da literatura publicada põe de relevo a falta de consenso entre os diferentes autores sobre os casos em que se considera que o tratamento da neoplasia materna é incompatível com a vida do filho.

Por isso, pareceu-nos interessante apresentar as “guidelines” propostas por três importantes grupos que se dedicam ao tratamento do cancro cervical na gravidez. Não se pretende fazer uma enumeração exaustiva das recomendações de cada grupo, que seria mais própria de uma revista médica de especialidade, mas constatar que conforme o protocolo seguido, e com idênticas características de pacientes e tumor, alguns fetos seriam condenados a morrer ou poderiam nascer sem problemas[646].

a) Leucemia aguda

A leucemia mielóide aguda (LMA) representa mais de dois terços dos casos de leucemia aguda e os restantes casos são leucemias linfoblásticas agudas (LLA)[751].

Antes de 1970 a mortalidade materna em mulheres grávidas com leucemia aguda era aproximadamente de 100% e a mortalidade perinatal de 34%. Com a terapia actualmente disponível é possível obter remissão completa em mais de 75% dos casos, na gravidez. Infelizmente, as leucemias agudas recaem frequentemente dentro de um ano[752].

Se não for tratada imediatamente, a LA conduz à morte em pouco tempo depois do diagnóstico. Por este motivo, numa mulher grávida não é habitualmente possível adiar o início do tratamento para depois do parto, sob risco elevado de morte da mãe e feto, excepto se o diagnóstico for efectuado numa gestação muito adiantada, perto do termo. E, mesmo neste caso, o risco de uma cesariana quando a LA se apresenta com citopenias graves deve ser pesado em relação ao risco de iniciar o tratamento com o feto in utero[753].

Em geral, considera-se que o risco elevado de complicações – aborto, atraso de crescimento intra-uterino e malformações congénitas – devidas à exposição do feto a quimioterapia anti-leucémica durante o primeiro trimestre de gestação, justifica recomendar o aborto “terapêutico”[754]. E, por isso, na prática, a literatura médica considera que a quimioterapia é uma opção restringida ao segundo e terceiro trimestres da gravidez, quando pode geralmente ser administrada com segurança[755].

Efectivamente, nas séries publicadas em que a LA se diagnosticou no primeiro trimestre da gravidez, muitas gravidezes foram deliberadamente terminadas ou resultaram em abortos espontâneos[756]. Mas é interessante o que se diz num reconhecido manual médico: «não existe evidência de que a gravidez tenha um efeito deletério na leucemia, pelo que a terminação não melhorará o prognóstico. O aborto considera-se na gravidez precoce para evitar a teratogénese potencial da quimioterapia e para simplificar a abordagem duma mulher com doença aguda»[757].

O período mais crítico para teratogenicidade é entre a 2ª e 10ª semana de gestação; e à medida que a gravidez se aproxima do termo mais segura parece ser a administração de quimioterapia citotóxica[758]. De facto, a quimioterapia depois do segundo trimestre não se associa a aumento da incidência de malformações congénitas fetais; se bem que possa ocorrer mielossupressão transitória, aumento do risco de prematuridade e de nados mortos, considera-se que a quimioterapia pode ser administrada no segundo e terceiro trimestre com relativa segurança[759]. Quando a quimioterapia citotóxica se administra próximo da data de nascimento, é importante acautelar-se que a criança pode nascer neutropénica e/ou com trombocitopenia para tomar as medidas convenientes[760].

Em pacientes que não respondem à terapêutica de indução o prognóstico é certamente pior e o tratamento deve continuar, mesmo com o feto in utero. As pacientes que conseguem remissão da doença necessitam tratamento de consolidação que, dependendo do perfil de risco, pode consistir em transplante alogénico, ou altas doses de quimioterapia seguido de auto-transplante; este tratamento de consolidação pode e deve ser adiado para depois do parto[761].

O prognóstico da LA aguda depende muito da idade, e as pacientes de idades jovens – grupo a que pertencem obviamente as mulheres grávidas – têm habitualmente melhor prognóstico[762].

Porém, mesmo que o tratamento não possa ser adiado, que existam riscos de efeitos secundários fetais, e que a situação clínica seja efectivamente grave, a opção de provocar o aborto “terapêutico” não deixa de ser uma alternativa eticamente problemática e de duvidosas vantagens. E, por outro lado, nalguns casos o aborto pode até constituir uma opção perigosa do ponto de vista clínico devido ao risco de hemorragias, infecções ou outras complicações.

Para que um médico possa abordar correctamente um caso clínico desta natureza e informar adequadamente a paciente e seus familiares, algumas perguntas devem ser respondidas:

1. Qual a distribuição do diagnóstico de LA ao longo dos três trimestres da gravidez? É igualmente arriscado o tratamento anti-leucémico independente do tempo de gestação?

2. O aborto melhora o prognóstico da neoplasia materna?

3. Quantos casos estão publicados e quais os efeitos tóxicos da quimioterapia, principalmente de malformações congénitas (por serem estas as que levam a justificar o aborto) e de outros efeitos adversos fetais? Existem casos em que foi possível o nascimento de crianças saudáveis, apesar da exposição a quimioterapia durante o primeiro trimestre e seguintes?

4. Existe a possibilidade de administrar regimes de quimioterapia com menos efeitos secundários?

Procuraremos dar a resposta a cada uma destas questões:

1. Segundo vários estudos, na maioria dos casos o diagnóstico de LA é efectuado no segundo ou terceiro trimestres da gravidez[763]. Recorde-se que no segundo e terceiro trimestres se considera que o tratamento com quimioterapia pode ser habitualmente efectuado sem aumentar o risco de malformações congénitas.

2. Apesar de a terminação da gravidez estar recomendada em grávidas que desenvolvem leucemia aguda no primeiro trimestre, não está demonstrado que o aborto melhore o prognóstico da doença[764].

3. Ao contrário de outro tipo de cancros em que se poderia ponderar o atraso da quimioterapia, a gravidade da leucemia aguda exige que o tratamento seja imediatamente instituído, mesmo durante a gravidez. No entanto, os resultados publicados não são de nenhum modo tão alarmistas como sugerem a maioria dos autores. Da literatura publicada, destacam-se os seguintes artigos:

– Reynoso e col.[765] reportaram a sua experiência em 7 casos de leucemia aguda diagnosticada durante a gravidez e uma revisão da literatura de outros 51 casos publicados desde 1975. 53 pacientes receberam quimioterapia durante a gravidez, das quais 15 no primeiro trimestre; 49 dos 58 casos resultaram no nascimento de 50 crianças vivas; 1 criança apresentava malformações (interessante assinalar que esta criança tem uma irmã gémea perfeitamente saudável). O seguimento a longo prazo, nos casos em que foi possível, demonstrou um crescimento e desenvolvimento normal das outras crianças.

Os autores concluem que no segundo e terceiro trimestre a quimioterapia de indução deve ser efectuada, tal como se tratassem de pacientes não grávidas. O risco de aborto espontâneo, parto prematuro e de baixo peso ao nascer é superior quando a leucemia se apresenta no primeiro trimestre, e referem que «não podemos concluir pelo pequeno número de casos que o tratamento da leucemia durante o primeiro trimestre seja seguro (…). As decisões terapêuticas para cada caso dependem de muitos factores, incluindo o estadio da gestação e o estado de saúde materna e fetal no diagnóstico, o prognóstico materno e a possibilidade de futuras gravidezes depois do tratamento (…). A mulher e o marido devem ser informados do risco de aborto espontâneo, nados mortos e prematuridade, e da possibilidade de malformações congénitas, especialmente se o tratamento começa no primeiro trimestre. Os desejos e as preferências religiosas do casal devem também ser respeitados»[766]. Finalmente, consideram que a determinação do risco real da quimioterapia depende do registo de outros casos e do seguimento das crianças, sendo de desejar a criação de um registo central deste tipo de casos.

– Kawamura e col.[767] fizeram um estudo nacional de larga escala enviando um questionário a 362 grandes centros hospitalares japoneses para estudar a abordagem da leucemia aguda durante a gravidez; através deste questionário puderam identificar 39 casos que em conjunto com outros 64 casos relatados na literatura permitiram avaliar um total de 103 pacientes, no período de 1975 a 1993. A maior parte dos casos foram diagnosticados no segundo e terceiro trimestres da gravidez e os resultados sugerem que o tratamento deve ser iniciado tão breve quanto possível depois do diagnóstico. Este estudo não permite avaliar os efeitos da quimioterapia no primeiro trimestre porque das 13 pacientes diagnosticadas apenas nasceram 3 crianças vivas, aparentemente normais (as restantes 6 abortaram – o estudo não distingue entre aborto espontâneo e provocado – e outras 4 nasceram mortas). Do total de 103 casos, nasceram 77 crianças e verificaram-se 2 anomalias (1 lábio leporino e 1 polidactilia, uma tratada no segundo e a outra no terceiro trimestre).

– Avilés e Neri[768] estudaram os efeitos da quimioterapia em 29 mulheres grávidas com leucemia aguda (19 LMA e 10 LLA); 11 pacientes foram tratadas durante o primeiro trimestre. Nenhuma mulher provocou o aborto e não se verificaram malformações congénitas, estando vivas 28 crianças. Em conclusão, estes autores consideram que a quimioterapia deve ser administrada em doses completas durante a gravidez, mesmo no primeiro trimestre, quando as possibilidades de cura são razoáveis.

– Cardonick e Iacobucci[769] fizeram a revisão de 152 pacientes com leucemia aguda (89 LMA e 63 LLA) tratadas com quimioterapia ao longo da gravidez: 5 neonatos apresentaram anomalias congénitas (3%), 12 atraso de crescimento intra-uterino (8%), 11 abortos espontâneos (7%) e mortes neonatais (1%). 41 casos de leucemia aguda foram tratadas durante o primeiro trimestre de gravidez. Todas as malformações coincidem com casos expostos a quimioterapia no primeiro trimestre; aqui, a percentagem de malformações é elevada (12%), mas devem notar-se três aspectos importantes: a maioria das crianças nasceu bem; só o caso 2 apresenta malformações muito acentuadas e nos outros casos as malformações descritas podem ser minimizadas com a correcção cirúrgica; no caso 5 um irmão gémeo nasceu perfeitamente normal.

– Chelghoum e col. [770] estudaram a associação de leucemia aguda tratada com quimioterapia durante a gravidez em 13 hospitais franceses, entre os anos 1988 e 2003, e registaram 37 casos: 9 pacientes foram diagnosticados no primeiro, 10 no segundo e 18 no terceiro trimestre da gravidez. O intervalo médio entre o diagnóstico da LA e o início da quimioterapia foi de 6 dias. Das 9 grávidas diagnosticadas no primeiro trimestre, 8 provocaram o aborto e houve 1 aborto espontâneo. Nas outras grávidas tratadas não se verificou nenhuma malformação.

A leitura destes resultados, que correspondem aos estudos mais relevantes sobre este tema, não permitem concluir que a quimioterapia, mesmo no primeiro trimestre, deva ser absolutamente contra-indicada[771]. No entanto, apesar de que a maioria das crianças expostas a quimioterapia nasçam saudáveis e mesmo que autores como Caligiuri[772] e Chelghoum[773] reconheçam que o risco de malformações é reduzido, o receio de que nasça uma criança com anomalias faz com que o aborto “terapêutico” seja recomendado em pacientes expostas a quimioterapia no primeiro trimestre de gravidez.

4. Em princípio, segundo a generalidade dos autores, a gravidez não deve conduzir a modificações na abordagem terapêutica que poderiam agravar ainda mais o prognóstico da doença[774]. Segundo o estudo de Cardonick a citarabina e a tioguanina devem ser evitados no primeiro trimestre, se possível. As combinações de vincristina, mercaptopurina, doxorubicina ou daunorubicina, ciclofosfamida, prednisona, e metotrexato foram usadas em todos os trimestres sem anomalias associadas. Em 9 neonatos ocorreu mielossupressão transitória. Ocorreram 2 casos de miocardiopatia neonatal transitória, em ambos os casos em esquemas que incluíam idarubicina[775].

A leucemia pro-mielocítica aguda (LPA) é um subtipo particular de LMA com características clínicas e hematológicas particulares e que representa um problema significativo na gravidez, pois associa-se com frequência a coagulopatia e pelos potenciais efeitos teratogénicos da sua terapêutica específica, o “all-trans retinoic acid” (ATRA). O tratamento da LPA com combinação de ATRA e quimioterapia permite taxas de sobrevida livre de doença aos 5 anos próximas a 75%[776]. A eficácia da utilização do ATRA durante a gravidez foi descrita pela primeira vez em 1994 e numa recente revisão todas as pacientes tratadas com ATRA, com ou sem associação a quimioterapia, obtiveram bons resultados e não se verificaram efeitos teratogénicos[777]. Considera-se que o ATRA pode ser administrado com segurança a grávidas a partir do segundo trimestre, mas pelo potencial risco de teratogenicidade não está recomendado no primeiro trimestre[778]. No entanto, Avilés[779] considera que pode ser administrado mesmo no primeiro trimestre e também outro artigo de revisão recentemente publicado documenta dois casos de pacientes expostas a ATRA durante o primeiro trimestre, cujas crianças nasceram normais[780].

b) Leucemia crónica

As leucemias crónicas que complicam a gravidez são raras, porque são neoplasias que habitualmente aparecem na sexta década de vida. Durante a gravidez, em 90% dos casos são leucemias mielóides (LMC) e existem poucos casos registados de leucemia linfóide crónica (LLC)[781].

Nas séries históricas de leucemia mielóide crónica a sobrevivência média de pacientes não tratadas era de 30 meses, e considerava-se segura a opção de monitorizar cuidadosamente a gravidez até ao nascimento, sem correr muitos riscos para a mãe e para o filho. Nas pacientes com leucocitose excessiva e sinais clínicos de leucostase, a leucoferese podia ser efectuada sem riscos para a gravidez.

O progresso da medicina permitiu identificar que a LMC se caracteriza pela presença do gene de fusão BCR-ABL e actualmente o tratamento com imatinib (que bloqueia directamente este oncogene) revolucionou o tratamento desta neoplasia, mudando o conceito de terapêutica paliativa para curativa. O imatinib passou por isso a ser o tratamento de eleição em pacientes com LMC, incluindo de mulheres grávidas. Estão descritos muitos casos de crianças expostas ao imantinib durante o primeiro trimestre de gestação que nasceram saudáveis, mas também existem casos de aborto espontâneo e de malformações documentadas, pelo que em vários casos se recomendou o aborto “terapêutico”[782].

Na prática, recomenda-se evitar o imatinib durante o primeiro trimestre[783]. Se não for aconselhável retardar o tratamento para depois do segundo trimestre poderiam utilizar-se outras opções terapêuticas, como a hidroxiureia[784] ou a leucoferese[785], sem risco de teratogenicidade e que demonstraram eficácia no controle desta doença.

A leucemia linfocítica crónica é extremamente rara e estão descritos poucos casos isolados; em nenhum dos quais foi recomendado o aborto[786].

As síndromas mielodisplásicos (SMD) são também muito raras na gravidez e evoluem geralmente para leucemia aguda. O tratamento é frustrante e durante a gravidez recomendam-se medidas terapêuticas de suporte (transfusões e tratamento de infecções) com risco mínimo para o feto e que permitam controlar a doença até ao parto[787].

Em conclusão

Em conclusão, pode dizer-se que o diagnóstico de leucemia associada à gravidez é muito raro e, nos casos em que ocorre, tratam-se geralmente de leucemias agudas.

Quando o diagnóstico de leucemia aguda é feito durante a gravidez o tratamento deve ser imediatamente iniciado, sendo eticamente lícito um tratamento agressivo apesar dos efeitos secundários que possam associar-se: a quimioterapia tem por objectivo tratar uma situação patológica que ocorre independentemente do estado de gravidez, se bem que possa provocar colateralmente a morte do filho; e, além disso, não tratar significa a morte provável da mãe e do filho.

Logicamente as pacientes devem ser informadas dos potenciais efeitos secundários da quimioterapia, especialmente do risco de aborto espontâneo e do aumento de incidência de malformações fetais nas crianças expostas a citotóxicos no primeiro trimestre de gestação; o risco de malformações constitui, de facto, a razão pela qual a maioria dos autores considera que no primeiro trimestre se deve recomendar o aborto “terapêutico”, uma vez que se sabe que abortar não melhora o prognóstico da doença. Da revisão da literatura que efectuámos, é fundamental assinalar – e as pacientes grávidas devem ser informadas destes dados – que, apesar da poli-quimioterapia intensiva, na grande maioria dos casos as crianças nascem saudáveis e que mesmo no caso de anomalias fetais, em muitos casos estas malformações são minor e algumas podem mesmo ser corrigidas cirurgicamente.

As leucemias crónicas são raríssimas durante a gravidez e, de uma forma geral, existem alternativas terapêuticas que permitem controlar a evolução da doença sem comprometer a saúde fetal até que possa ser induzido o parto.

A raridade da associação do diagnóstico de leucemia durante a gravidez leva a que nenhum médico possa dizer-se suficientemente experimentado no manejo destas situações. É por isso essencial que estes casos sejam acompanhados por uma equipa multidisciplinar que inclua hemato-oncologistas, pediatras, obstetras e enfermeiros competentes para o seguimento destas neoplasias hematológicas durante a gestação.

Recomendar a terminação da gravidez não pode ser a última palavra perante um diagnóstico de cancro que em si mesmo já é assustador. É fundamental que a mulher grávida e família sejam informadas das várias alternativas terapêuticas e dos riscos potenciais associados, para a paciente e para o feto em gestação, e que possam receber todo o apoio de que possam necessitar do ponto de vista físico, psicológico e espiritual.

Além disso em muitos casos abortar pode significar para a mãe um agravamento das suas condições psicológicas, sem que melhore o prognóstico da sua doença; e, pelo contrário, a esperança de poder dar à luz um filho pode significar um estímulo importante para afrontar o curso da doença.

Notas

[748] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, Springer, Berlin Heidelberg 2008, p. 97. Os dados da incidência são difíceis de determinar com exactidão e efectivamente são diferentes noutros estudos: Pavlidis refere 1 caso de leucemia aguda por 75.000-100.000 gravidezes: cfr. N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, «The Oncologist» 7 (2002), p. 279. Na experiência do Parkland Hospital foram tratados 15 casos de leucemias agudas em 350.000 gravidezes: cfr. F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, McGraw-Hill Professional, New York 200522, p. 1262.

 

[749] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 103.

 

[750] Cfr. ibid., p. 104 e T. Rizack, A. Mega, R. Legare, J. Castillo, Management of hematological malignancies during pregnancy, o.c., pp. 836-838.

 

[751] Cfr. T. J. Hurley, J. V. McKinnell, M. S. Irani, Hematologic malignancies in pregnancy, «Obstet Gynecol Clin North Am» 32 (2005), p. 607.

 

[752] Cfr. F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, o.c., p. 1262.

 

[753] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 104.

 

[754] Cfr., por exemplo: J. F. Molkenboer, A. H. Vos, H. C. Schouten, M. C. Vos, Acute lymphoblastic leukaemia in pregnancy, «Neth J Med» 63 (2005), p. 362; Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, «Cancer» 104 (2005), p. 115; T. Shapira, D. Pereg, M. Lishner, How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy, «Blood Rev» 22 (2008), p. 247: «When acute leukemia is diagnosed during the 1st trimester, patients should be treated promptly similar to non-pregnant patients. However, the aggressive induction therapy should follow pregnancy termination. When the diagnosis is made later in pregnancy standard chemotherapy regimen should be considered and usually pregnancy termination is not mandatory».

 

[755] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 108.

 

[756] Cfr., por exemplo: L. J. Greenlund, L. Letendre, A. Tefferi, Acute leukemia during pregnancy: a single institutional experience with 17 cases, «Leuk Lymphoma» 41 (2001), p. 571; Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., p. 111; T. Rizack, A. Mega, R. Legare, J. Castillo, Management of hematological malignancies during pregnancy, o.c., pp. 836-838.

 

[757] F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, o.c., p. 1263.

 

[758] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, «Lancet Oncol» 5 (2004), p. 283.

 

[759] Cfr. A. I. Schafer, Teratogenic effects of antileukemic chemotherapy, «Arch Intern Med» 141 (1981), pp. 514 e 515; D. C. Doll, Q. S. Ringenberg, J. W. Yarbro, Management of cancer during pregnancy, «Arch Intern Med» 149 (1988), pp. 2058 e 2059; E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 289; H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, «Cancer Treat Rev» 36 (2010), pp. 114-117.

 

[760] Cfr. Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., p. 115.

 

[761] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 105.

 

[762] Para poder fazer uma ideia da resposta ao tratamento apresentam-se em seguida os resultados dum estudo francês, envolvendo 37 pacientes grávidas com leucemia aguda: «Thirty-four patients (92%); achieved (complete remission) CR. Two patients had refractory disease, and there was one toxic death during induction. For postremission therapy, 23 patients received consolidation regimens with or without maintenance chemotherapy, and 11 patients underwent high-dose consolidation with stem cell transplantation (SCT), including 6 autologous SCTs and 5 allogeneic SCT. The median time between diagnosis and SCT was 4,5 months (range: 3,2-6,9 months). The median DFS was not reached. The 3-year DFS rate was 65%, and the 5-year DFS rate was 54%. Ten of 34 patients (29%) who had achieved CR subsequently developed recurrent disease, including 6 patients who had received consolidation chemotherapy alone and 4 patients who had received high-dose consolidation. The median time to recurrence was 11,9 months (range: 2,3-40 months). The OS rate was 64% at 3 years and 46% at 5 years. At a median follow-up of 3,4 years, 12 of 37 pregnant women had died of leukemia: cfr. Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., p. 111.

 

[763] Cfr. M. A. Caligiuri, R. J. Mayer, Pregnancy and leukemia, «Semin Oncol» 16 (1989), pp. 388-390; S. Kawamura, M. Yoshiike, T. Shimoyama, Y. Suzuki, J. Itoh, K. Yamagata, K. Fukushima, H. Ogasawara, S. Saitoh, K. Tsushima, Y. Sawada, Y. Sakata, Y. Yoshida, Management of acute leukemia during pregnancy: from the results of a nationwide questionnaire survey and literature survey, «Tohoku J Exp Med» 174 (1994), p. 169; Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., pp. 111 e 112: neste estudo 84% das pacientes tinham LMA e 16% LLA, das quais 76% foram diagnosticadas no segundo e terceiro trimestre.

 

[764] Cfr. F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, o.c., p. 1263. Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., p. 112: esta revisão de 37 casos chega às mesmas conclusões: «The age of pregnancy at diagnosis, the number of prior pregnancies, and the termination of pregnancy did not influence patient outcomes» (o sublinhado é meu).

 

[765] Cfr. E. E. Reynoso, F. A. Shepherd, H. A. Messner, H. A. Farquharson, M. B. Garvey, M. A. Baker, Acute leukemia during pregnancy: the Toronto Leukemia Study Group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents, «J Clin Oncol» 5 (1987), pp. 1098-1106.

 

[766] Cfr. ibid., p. 1105.

 

[767] Cfr. S. Kawamura, M. Yoshiike, T. Shimoyama, Y. Suzuki, J. Itoh, K. Yamagata, K. Fukushima, H. Ogasawara, S. Saitoh, K. Tsushima, Y. Sawada, Y. Sakata, Y. Yoshida, Management of acute leukemia during pregnancy: from the results of a nationwide questionnaire survey and literature survey, o.c., pp. 167-175: «(…) after 1985, the remission rate was 72% in the questionnaire group and 75% in the group from literatures. There was no statistical difference. The 50% survival period was 12 months in the group during 1975-1984, but 25 months in the group after 1985. The survival was significantly longer in the patients whose induction therapy was started before delivery than in those treated after delivery. The results suggest that the treatment for acute leukemia during pregnancy should be initiated as soon as possible after the diagnosis of leukemia, with carefully selected regimens».

 

[768] Cfr. A. Avilés, N. Neri, Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero, «Clin Lymphoma» 2 (2001), p. 174: «Mothers with acute myeloid leukemia (n=19) were generally treated with a combination of cytosine arabinoside and anthracyclines (most cases with doxorubicin). Acute lymphoblastic leukemia (n=10) was treated with cyclophosphamide/ vincristine/ prednisone/ doxorubicin (COPA) during the induction phase, maintenance therapy with cyclophosphamide/ methotrexate/ 6-mercaptopurine, and consolidation phases with the same drugs used during induction. In both types of acute leukemia, patients were treated during the same interval and with the same dose intensity before and after pregnancy was detected. Eleven mothers received chemotherapy during their first trimester. Newborn characteristics did not show clinical differences: weight and height were similar to newborns of mothers without acute leukemia, and no congenital abnormalities were observed during the long-term follow-up. Twenty mothers (68%) are alive and in their first complete remission, and can be considered cured. Seven mothers died from leukemia progression and 2 died due to secondary independent causes. Twenty-eight children are alive. One child, age 9 years, died from an acute abdominal complication; he had previously experienced normal growth and development. No acute or secondary cancer has been observed».

 

[769] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 287: As malformações descritas foram: 1 – defeito do septo auricular, ausência bilateral do quinto dedo e do rádio (LMA tratada com doxorubicina, vincristina, citarabina e daunorubicina); 2 – braquicefalia, hemi-face hipoplástica, craniosistosis, dedos hipoplásticos, ausência dos rádios, neuro-desenvolvimento normal aos 15 meses (LMA tratada com tioguanina e citarabina); 3 – desenvolvimento normal, cariotipo normal, dois dedos ausentes em ambos os pés, ausências de falanges distais nas mãos (LMA tratada com tioguanina e citarabina); 4 – microtia, deformidades da mão direita e perna esquerda (LLA tratada com citarabina); 5 – atrésia esofágica, anomalia da veia cava inferior e deformidade no braço direito (interessante registar que o irmão gémeo era normal e saudável). Nota: no texto do artigo referem-se 6 malformações mas nas tabelas são 5 casos, tal como foi referido na correspondência que mantivemos com a autora. O caso 5 é o mesmo caso descrito em: E. E. Reynoso, F. A. Shepherd, H. A. Messner, H. A. Farquharson, M. B. Garvey, M. A. Baker, Acute leukemia during pregnancy: the Toronto Leukemia Study Group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents, o.c., p. 1099.

 

[770] Cfr. Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., pp. 110-117.

 

[771] Cfr. T. Rizack, A. Mega, R. Legare, J. Castillo, Management of hematological malignancies during pregnancy, o.c., pp. 831-833: artigo de revisão onde se demonstra que muitas grávidas submetidas a quimioterapia, mesmo no primeiro trimestre, tiveram filhos saudáveis.

 

[772] Cfr. M. A. Caligiuri, R. J. Mayer, Pregnancy and leukemia, o.c., p. 388: «The information presently available, derived from small, retrospective series or case reports, indicates that leukemia may develop throughout pregnancy, that a leukemia woman who is pregnant need not undergo an abortion if she does not desire, and that standard antileukemic chemotherapy can be administered safely during the second and third trimesters. The antifolates (eg, methotrexate), being particularly teratogenic, should be avoided during the first trimester. Cytarabine and anthracycline treatment, the fundamental components of management for patients with AML, has not been associated with birth defects» (o sublinhado é meu).

 

[773] Cfr. Y. Chelghoum, N. Vey, E. Raffoux, F. Huguet, A. Pigneux, B. Witz, C. Pautas, S. de Botton, D. Guyotat, B. Lioure, N. Fegueux, F. Garban, H. Saad, X. Thomas, Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature, o.c., p. 115: «(…) Thus, the risk of fetal injury induced by the administration of cytotoxic chemotherapy during the first trimester of pregnancy is real but actually occurs in a minority of patients. However, it has been suggested that therapeutic abortion should be offered to all patients who develop AL during the first semester» (o sublinhado é meu).

 

[774] Cfr. R. Ali, F. Ozkalemkas, Y. Kimya, N. Koksal, H. Ozkan, V. Ozkocaman, A. Hoyrazli, M. Cetinkaya, A. Tunali, Acute leukemia and pregnancy, «Leuk Res» 33 (2009), p. e27.

 

[775] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 287.

 

[776] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 105. Ver também: L. Ganzitti, G. Fachechi, L. Driul, D. Marchesoni, Acute promyelocytic leukemia during pregnancy, «Fertil Steril» 94 (2010), pp. 2330.e5-e6.

 

[777] Cfr. S. A. Fadilah, A. Z. Hatta, C. S. Keng, M. A. Jamil, S. Singh, Successful treatment of acute promyelocytic leukemia in pregnancy with all-trans retinoic acid, «Leukemia» 15 (2001), pp. 1665 e 1666. Cfr. D. Carradice, N. Austin, K. Bayston, P. S. Ganly, Successful treatment of acute promyelocytic leukaemia during pregnancy, «Clin Lab Haematol» 24 (2002), p. 307.

 

[778] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 105; D. Yang, L. Hladnik, Treatment of acute promyelocytic leukemia during pregnancy, «Pharmacotherapy» 29 (2009), p. 709.

 

[779] Cfr. A. Avilés, Hematological malignancies and pregnancy. A brief review, «Rev Recent Clin Trials» 4 (2009), p. 134.

 

[780] Cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, o.c., p. 107.

 

[781] Cfr. T. J. Hurley, J. V. McKinnell, M. S. Irani, Hematologic malignancies in pregnancy, o.c., p. 607.

 

[782] Cfr. M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., pp. 105 e 106.

 

[783] Cfr. S. M. Pye, J. Cortes, P. Ault, A. Hatfield, H. Kantarjian, R. Pilot, G. Rosti, J. F. Apperley, The effects of imatinib on pregnancy outcome, «Blood» 111 (2008), pp. 5505-5508; H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, o.c., pp. 113-115; S. Cole, H. Kantarjian, P. Ault, J. E. Cortés, Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of the literature, «Clin Lymphoma Myeloma» 9 (2009), pp. 324-327.
[784] Cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, o.c., p. 115: esta droga era usada frequentemente na era pré-imatinib; neste estudo identificaram-se 49 pacientes grávidas com LMC tratadas com hidroxiureia, a maioria no primeiro trimestre, e não se registaram malformações. Cfr. também: E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 288.

 

[785] Cfr. F. J. Strobl, K. V. Voelkerding, E. P. Smith, Management of chronic myeloid leukemia during pregnancy with leukapheresis, «J Clin Apher» 14 (1999), pp. 42-44.

 

[786] Cfr. L. Chrisomalis, L. V. Baxi, D. Heller, Chronic lymphocytic leukemia in pregnancy, «Am J Obstet Gynecol» 175 (1996), pp. 1381 e 1382; R. Ali, F. Ozkalemkas, V. Ozkocaman, E. Bülbül-Baskan, T. Ozçelik, U. Ozkan, Y. Kimya, A. Tunali, Successful labor in the course of chronic lymphocytic leukemia (CLL) and management of CLL during pregnancy with leukapheresis, «Ann Hematol» 83 (2004), pp. 61-63; M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., pp. 106 e 107; H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors, o.c., p. 118.

 

[787] Cfr. Y. Ikeda, H. Masuzaki, D. Nakayama, T. Maeda, K. Newaz Khan, Y. Okita, E. Doi, M. Tomonaga, T. Ishimaru, Successful management and perinatal outcome of pregnancy complicated with myelodysplastic syndrome, «Leuk Res» 26 (2002), p. 255; M. F. Fey, D. Surbek, Leukaemia and pregnancy, o.c., p. 106.

 

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