Cancro da mama e Gravidez

A associação de cancro de mama e gravidez

 

A associação de cancro de mama e gravidez é habitualmente definida como o aparecimento de um tumor maligno mamário durante a gestação ou no primeiro ano após o parto, se bem que nalguns estudos se considere apenas o período gestacional. Esta diferença de critérios é um dos motivos pelos que a frequência real desta associação não é fácil de determinar[567].

Nos países ocidentais, o cancro da mama é a causa mais frequente de morte por cancro em mulheres com mais de 30 anos[568]. Estima-se que 1 de cada 3.500 gravidezes seja complicada pelo diagnóstico de cancro da mama e que 0,2-3,8% do total de neoplasias malignas da mama sejam coincidentes com a gravidez[569]. Esta frequência aumenta se só se consideram os tumores que são diagnosticados em mulheres em idade fértil ou com menos de 30 anos, sendo então a frequência entre 7 e 34%, segundo as séries. A idade média de aparecimento de um cancro da mama numa mulher grávida é de 36 anos[570]. E considerando que muitas mulheres têm atrasado a idade de gravidez é provável que a incidência desta associação possa aumentar.

Evidentemente, o diagnóstico dum cancro da mama durante a gravidez é uma situação que condiciona a abordagem diagnóstica destas pacientes e pode modificar os procedimentos terapêuticos, além de que supõe para a mulher gestante, médicos e família um problema clínico e ético onde se devem tomar decisões difíceis[571]. Por outro lado, como se trata de casos relativamente raros, a experiência do médico é geralmente limitada.

Actualmente parecem superadas aquelas condutas simplistas que defendiam a terminação da gestação sempre que se diagnosticava um cancro numa mulher grávida. O avanço científico e das terapêuticas oncológicas, o maior conhecimento dos efeitos do tratamento na criança em gestação e o enorme desenvolvimento da medicina neonatal, permitiram que na grande maioria dos casos seja possível tratar adequadamente a doença materna sem comprometer a saúde e a vida do filho[572].

No entanto, «em mulheres diagnosticadas no primeiro ou segundo trimestre, a questão da terminação da gravidez é inevitavelmente levantada»[573]. Esta atitude pode ser motivada por diferentes razões: porque a gravidez condiciona modificações do tratamento habitual e pode constituir uma contra-indicação para determinados tratamentos, porque a gestante ou o médico não estão dispostos a arriscar o nascimento de uma criança com malformações ou outras sequelas do tratamento anti-neoplásico, porque se pensa que o tratamento deve ser iniciado imediatamente e qualquer atraso que permitiria salvaguardar a saúde fetal condicionaria negativamente o prognóstico materno, porque se acentua muito que a gravidez deva corresponder ao desejo de maternidade da gestante e que, se a mulher decide autonomamente que quer abortar, os médicos devem respeitar as suas crenças e realizar o seu pedido. Como defendem alguns autores, as apreensões acerca de comprometer o tratamento devem ser contrabalançadas, pela mulher, a sua família, e os seus médicos, com o desejo de prosseguir a gravidez.

Mas, por outro lado, é essencial advertir alguns aspectos fundamentais:

1. Mesmo quando a gravidez condiciona modificações do tratamento standard, não está demonstrado que essas alterações ou atrasos do tratamento interfiram negativamente com as probabilidades de que a mulher fique livre da recorrência da neoplasia[574].

2. As possibilidades de a mulher conceber outra criança podem ficar comprometidas em consequência da quimioterapia[575].

3. Está demonstrado que por si mesmo o aborto não melhora o prognóstico da doença neoplásica[576].

4. O risco de malformações congénitas fetais secundárias pode ser minimizado com as devidas adaptações da abordagem terapêutica.

Durante algum tempo pensava-se que a associação de cancro da mama na gravidez se associava a uma evolução mais desfavorável da doença neoplásica e condicionava uma diminuição na sobrevivência das pacientes. Actualmente, da análise de vários estudos científicos, sabe-se que a evolução mais desfavorável que pode ter o cancro na mulher grávida não se deve à gravidez, mas a outros factores, como a idade das pacientes e o atraso do diagnóstico.

A apresentação clínica mais frequente do cancro da mama na gravidez é um nódulo palpável, doloroso ou não. Mas as alterações fisiológicas produzidas no tecido mamário, dificultam a exploração física e o diagnóstico precoce de nódulos e a sensibilidade da mamografia e da ecografia também fica comprometida[577]. Além disso, com frequência outros sintomas mamários (aumento da densidade glandular, dor, corrimento) são menos valorizados pelos médicos e atribuídos ao estado de gravidez. Tudo isto leva a que, em termos gerais, a gestação atrase significativamente o diagnóstico do cancro da mama, a que seja mais frequente o diagnóstico em estadios mais avançados e a doença possa ter um curso mais agressivo[578].

O procedimento diagnóstico é semelhante ao de uma mulher não grávida, com algumas modificações ligeiras. Deve efectuar-se uma ecografia mamária e, se se mantém a suspeita de lesão maligna, deve ser realizado o diagnóstico histopatológico por aspiração com agulha fina ou, preferencialmente, biópsia. Como se disse, a mamografia tem uma sensibilidade menor para detectar lesões em glândulas mamárias densas e em proliferação intensa[579], se bem que esteja recomendada antes da cirurgia para excluir microcalcificações difusas em caso de se planear uma cirurgia conservadora[580].

Para o estadiamento da neoplasia na mulher grávida devem minimizar-se os riscos de exposição fetal a radiações ionizantes. Isto é especialmente importante durante o primeiro trimestre da gravidez em que os estudos radiológicos devem limitar-se aos imprescindíveis: a tomografia computorizada e os estudos com radioisótopos estão proibidos e podem ser substituídos, se necessário, pela ecografia e a ressonância magnética nuclear[581].

As características biológicas dos tumores mamários diagnosticados em mulheres grávidas foram analisadas em numerosos estudos. São geralmente tumores de maiores dimensões em relação a mulheres não grávidas, o que está em relação com a maior frequência de invasão ganglionar. A maioria das neoplasias mamárias são carcinomas ductais invasivos, pouco diferenciados e com baixa expressão de receptores de estrogéneos e progesterona; a expressão da proteína HER-2 é similar à de pacientes não grávidas[582].

 

Tratamento do cancro da mama durante a gravidez

 

Evidentemente, a abordagem diagnóstica e terapêutica de uma mulher grávida com cancro da mama deve ser levada a cabo por uma equipa multidisciplinar de especialistas[583]. Em primeiro lugar, é fundamental considerar o momento da gestação em que se faz o diagnóstico da neoplasia, já que as principais dificuldades e controvérsias se verificam quando o cancro da mama se diagnostica nas primeiras semanas de gravidez.

Em termos globais, o primeiro trimestre da gravidez supõe o maior problema à hora de definir a estratégia terapêutica: a viabilidade do feto está longe de ser alcançada e os efeitos secundários dos tratamentos complementares de quimioterapia e/ou radioterapia suscitam muitas interrogações e receios quanto aos efeitos negativos fetais. As condutas são mais simples quando a idade gestacional permite conseguir num prazo de tempo breve, 7 a 10 semanas, uma viabilidade fetal suficiente para induzir o parto e, a seguir, empregar o tratamento oportuno[584].

Nos anos cinquenta e sessenta do século passado, recomendava-se com frequência a terminação da gravidez nas gestantes com cancro da mama, devido aos receios da estimulação hormonal e à ausência de terapêuticas sistémicas efectivas[585]. Actualmente, sabe-se que o aborto não supõe uma melhoria da sobrevivência destas pacientes, nem tem influência na evolução da neoplasia[586].

Ainda assim, estima-se que o aborto seja recomendado em 10-33% dos casos de cancro da mama na gravidez, quase sempre no primeiro trimestre. E, apesar de se saber que este procedimento não melhora o prognóstico, continua a efectuar-se porque «permite a realização de um tratamento óptimo»[587]. Outro autor, por exemplo, defende que «actualmente os oncologistas deveriam considerar o aborto terapêutico no primeiro e segundo trimestre somente em neoplasia da mama primária agressiva ou em pacientes com doença avançada, quando o tratamento imediato é fortemente recomendado»[588].

Mas em qualquer destas situações, tratar-se-ia dum aborto directamente provocado e, portanto, eticamente inaceitável. A criança em gestação não interfere com a evolução da neoplasia e o aborto tem como finalidade simplificar o tratamento da mãe e/ou evitar o risco potencial de nascer uma criança com malformações.

Como já se viu, é possível tratar cirurgicamente e com radioterapia a neoplasia da mama durante qualquer período da gestação, sem perigo para o feto. A quimioterapia, nomeadamente no primeiro trimestre, pode ser tóxica para o feto e está desaconselhada. Por essa razão, algumas situações constituem sem dúvida um importante desafio clínico e ético em que os médicos devem procurar soluções que ofereçam um tratamento oncológico eficaz em cada caso e, simultaneamente, salvaguardar na medida do possível o desenvolvimento e a viabilidade da gestação.

Depois, se se tem em conta a idade gestacional, os protocolos terapêuticos do cancro da mama são fundamentalmente os mesmos que para uma paciente não grávida e baseiam-se no estadio da doença, situação local e estudo de extensão, eventualmente modificando a sequência de tratamentos para proteger o feto dos efeitos adversos da terapêutica[589].

Cirurgia

A cirurgia continua a ser o tratamento de eleição para o cancro da mama e pode realizar-se de maneira segura durante toda a gestação[590]. Historicamente, a mastectomia radical foi considerada como o tratamento cirúrgico standard em mulheres grávidas com cancro da mama[591]. As principais razões para este tipo de tratamento devem-se a que com frequência, devido ao atraso do diagnóstico, as pacientes apresentam-se com tumores de dimensões elevadas e porque se temiam os efeitos secundários da radioterapia pós-cirurgia conservadora[592].

Actualmente, há uma tendência crescente a considerar que não é mandatário efectuar uma mastectomia radical e cada vez é mais frequente a cirurgia conservadora da mama[593]. Isto é possível porque, provavelmente devido a uma maior atenção por parte de pacientes e médicos, o diagnóstico é feito em estadios menos avançados da doença e porque se demonstrou que o início da radioterapia pode ser retardado algumas semanas, sem prejuízo do prognóstico materno.

De facto, não existem diferenças significativas em relação à sobrevivência para as técnicas cirúrgicas conservadoras quando se realizam a partir do segundo trimestre da gravidez, adiando a radioterapia para depois do parto[594]. Por isso, considera-se que em pacientes no segundo e terceiro trimestre de gravidez, a abordagem cirúrgica do tumor da mama não deve ser diferente das pacientes não grávidas[595].

A principal dificuldade verifica-se quando o cancro se diagnostica no primeiro trimestre da gravidez. A cirurgia é segura em qualquer período da gravidez, mas a cirurgia conservadora durante o primeiro trimestre associa-se provavelmente com um excessivo atraso da radioterapia adjuvante e deve ser cuidadosamente ponderada visto que pode levar a um aumento de risco da recorrência loco-regional. Por esta razão, em princípio é mais seguro optar pela mastectomia radical.

Radioterapia

Como já se estudou, os efeitos tóxicos da radioterapia sobre os tecidos fetais dependem da idade gestacional, da dose administrada, da posição do feto e da utilização de protecções[596]. Por norma, a radioterapia deve ser retardada para depois do parto, se bem que a gravidez não constitua uma contra-indicação absoluta para o tratamento com radiações e, quando recomendado, devem ser discutidos com a mãe os eventuais riscos e benefícios[597].

No entanto, o início da radioterapia adjuvante nunca é urgente e pode ser atrasada até 3 a 4 meses, sem compromisso da eficácia com relação ao início precoce[598]. Nestas circunstâncias, portanto, na maioria dos casos o início da radioterapia pode ser adiado com segurança para depois do parto. Porém, outros autores consideram que o intervalo máximo de tempo entre a cirurgia conservadora e a radioterapia complementar não deve superar as 7 semanas e qualquer situação que preveja um intervalo de tempo superior deve recomendar a mastectomia radical em vez de cirurgia conservadora[599].

Quimioterapia

O uso de quimioterapia no cancro da mama é cada vez mais frequente, quer como terapêutica neo-adjuvante (tumores localmente avançados e inflamatórios), ou adjuvante (tumores com dimensões superiores a 1 cm ou quando existe afectação de gânglios linfáticos) ou paliativa (se existe metastização). Além disso, para tentar melhorar a eficácia da quimioterapia têm sido incorporados progressivamente novos agentes citotóxicos aos protocolos terapêuticos[600]. No entanto, estudar como actua a quimioterapia na mulher grávida com cancro ou os efeitos secundários fetais do tratamento não tem sido uma prioridade dos ensaios clínicos e, consequentemente, a segurança do emprego da quimioterapia durante a gravidez não está bem estudada.

Por princípio, considera-se que a quimioterapia está contra-indicada durante o primeiro trimestre de gestação, por poder provocar malformações congénitas, aborto e outros efeitos secundários fetais[601]. Estes efeitos dependem também da semana de gestação, do tipo de agente citotóxico e da dose e regime de administração do fármaco, entre outros factores.

Como se disse, quando a administração da quimioterapia não pode ser adiada para depois do segundo trimestre da gravidez, alguns autores consideram que está indicado provocar o aborto, mesmo que só em vista de facilitar o tratamento e evitar malformações fetais[602], pois está demonstrado que em si mesmo o aborto não tem qualquer efeito benéfico no cancro da mama[603].

No entanto, provocar o aborto não é uma solução eticamente aceitável e, como é lógico, muitos médicos e gestantes recusar-se-iam a considerar esta possibilidade. Nesse sentido, devem considerar-se alternativas terapêuticas éticas, que permitem salvaguardar a vida do feto em gestação sem comprometer o prognóstico da doença materna:

1. Retardar o início da quimioterapia: embora os protocolos de tratamento de neoplasias em mulheres não grávidas preconizem a instituição precoce do tratamento, é fundamental reconhecer que o estado de gravidez e a obrigação de tutelar a vida do feto constituem motivos proporcionados e justos para motivar adaptações da terapêutica. Estas decisões devem ser tomadas por uma equipa multidisciplinar e informar a paciente: nalguns casos começar pela cirurgia permite “ganhar tempo” e a partir do segundo trimestre já se pode administrar quimioterapia com segurança; por outro lado, alguns trabalhos demonstraram que o atraso planeado do início da quimioterapia não se traduz em agravamento do prognóstico da neoplasia materna[604].

2. Mono-quimioterapia ou esquemas com drogas menos tóxicas para o feto: se se considera urgente o emprego de quimioterapia durante o primeiro trimestre podem seleccionar-se esquemas de quimioterapia que se sabem ser bastante seguros em termos de efeitos secundários fetais (mono-quimioterapia com alcalóides da vinca[605] ou antraciclinas[606], por exemplo), até alcançar o segundo trimestre ou a viabilidade fetal. Nestas circunstâncias o risco de malformações é muito reduzido e mesmo que se produzisse o aborto, este não seria provocado intencionalmente.

No segundo e terceiro trimestres da gravidez a quimioterapia é relativamente segura, tal como ficou demonstrado num estudo do M. D. Anderson Cancer Center[607] e outro do Royal Marsden Hospital[608]. Ambas as séries reportaram bons resultados fetais e não há razões para suspeitar que a quimioterapia administrada a partir do segundo trimestre condicione um risco aumentado de malformações. Resultados semelhantes foram reportados pelo grupo de Toronto[609], numa ampla revisão da literatura de Woo e col.[610] e também por Cardonick[611].

Quanto aos agentes citotóxicos, a doxorubicina, o 5-fluoracilo e a ciclofosfamida podem considerar-se seguros quando administrados depois do primeiro trimestre da gravidez. Os taxanos não parecem associar-se a efeitos adversos fetais, mas os estudos ainda são muito limitados pelo que o seu uso não está recomendado durante a gravidez; o mesmo se pode dizer da terapêutica adjuvante com trastuzumab e da hormonoterapia, que deve ser iniciada só depois do parto[612].

Finalmente, a administração de quimioterapia deve interromper-se 3 semanas antes do parto para prevenir as complicações de neutropenia e trombocitopenia secundárias ao tratamento[613]. Além disso, devido à excreção das drogas no leite materno, o aleitamento está contra-indicado.

Quimioterapia sistémica paliativa: para as pacientes com neoplasia da mama metastizada, aplicam-se genericamente os mesmos princípios. A cirurgia pode realizar-se e a radioterapia deve ser adiada para depois do parto, se bem que não exista uma contra-indicação absoluta para o seu emprego, quando se considerar necessário.

A escolha da quimioterapia é semelhante à que se usa em terapêutica adjuvante, embora enquanto a gravidez não superar o primeiro trimestre é aconselhado tratar só com mono-quimioterapia, com alcalóides da vinca ou antraciclinas[614]. Também foram utilizadas outras drogas, como os taxanos, sem consequências fetais adversas[615]. Por outro lado, importa registar alguns casos descritos de doença metastizada e tratada com quimioterapia durante o primeiro trimestre, porque a mãe recusou o aborto ou por desconhecimento do estado de gravidez, sem que se tenham verificado efeitos secundários para o filho[616].

O prognóstico do cancro da mama depende do envolvimento dos gânglios linfáticos axilares, das dimensões do tumor e do grau de diferenciação; os receptores hormonais são importantes predictores da resposta à terapia adjuvante. Como se disse, o diagnóstico do cancro da mama na gravidez pode ser mais difícil e isso traduzir-se-á num estadio inicial mais avançado e numa evolução mais agressiva. No entanto, a maioria dos estudos retrospectivos demonstraram que o prognóstico das mulheres com neoplasia da mama durante a gravidez não é diferente das mulheres não grávidas, com a mesma idade e estadio de doença[617].

A maioria das crianças expostas a quimioterapia in utero também não evidenciaram complicações significativas[618], mesmo nalguns casos em que foi administrada no primeiro trimestre.

Gravidez depois do cancro da mama

A neoplasia da mama é potencialmente curável quando diagnosticada precocemente e tratada adequadamente. Por outro lado, está demonstrado que a gravidez em mulheres com história de cancro da mama é segura e não compromete a sobrevivência global, pelo que às sobreviventes dum cancro da mama não deve ser negada a possibilidade de futuras concepções[619].

O efeito da gravidez na sobrevivência depois de um tratamento eficaz do cancro da mama está sobretudo em relação com o estadio da doença. As mulheres com estadio inicial (estadio I e II) apresentam taxas de sobrevida aos 5 anos equivalentes a pacientes não grávidas. Por outro lado, o aumento da frequência de neoplasia da mama em idades mais precoces e o atraso da idade da gravidez leva a que sejam mais numerosos os casos de mulheres que desejem engravidar depois dum cancro da mama. Como consequência da quimioterapia, algumas mulheres podem ficar estéreis, mas também existem algumas técnicas que ajudam a preservar a fertilidade[620].

Embora não seja consensual nem suficiente fundado em dados científicos, habitualmente recomenda-se um intervalo de 2 anos depois do tratamento do cancro da mama antes de tentar uma nova gravidez, para evitar o período mais crítico de recorrência tumoral[621]. No caso de cancro da mama em estadio III, alguns autores recomendam não engravidar pelo menos antes de 5 anos depois do tratamento; e se estadio IV, aconselham não contemplar sequer uma nova gravidez[622].

Concluindo

Em definitivo, as evidências actuais sugerem que o tratamento do cancro da mama durante a gravidez segue um esquema semelhante ao da mulher não grávida antes da menopausa e pode, portanto, ser tratado com protocolos terapêuticos análogos.

O aborto provocado não melhora o prognóstico tumoral e acaba por ser recomendado para prevenir o risco de nascimento de crianças com malformações secundárias à quimioterapia ou à radioterapia. A terminação da gravidez é uma prática eticamente reprovável e, além disso, ignora que mesmo quando a gravidez condiciona modificações do tratamento standard, não está demonstrado que essas alterações condicionem negativamente as probabilidades de que a mulher fique livre da recorrência da neoplasia.

Na grande maioria dos casos a aplicação diligente dos conhecimentos actuais e uma equipa médica multidisciplinar bem preparada permite adaptar a abordagem terapêutica – retardar o início da quimioterapia, utilização de citotóxicos em monoterapia e selecção de fármacos menos fetotóxicos – de forma a tratar adequadamente a doença oncológica, sem comprometer a vida da criança por nascer.

Notas
[567] Cfr. T. R. Lyons, P. J. Schedin, V. F. Borges, Pregnancy and breast cancer: when they collide, «J Mammary Gland Biol Neoplasia» 14 (2009), p. 87.

 

 

[568] Cfr. O. Gentilini, Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment, and staging, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, o.c., p. 39.

 

 

[569] Cfr. P. L. Giacalone, F. Laffargue, P. Bénos, Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey, «Cancer» 86 (1999), p. 2266. Cfr. também: D.L. Berry, R. L. Theriault, F. A. Holmes, V. M. Parisi, D. J. Booser, S. E. Singletary, A. U. Buzdar, G. N. Hortobagyi, Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol, «J Clin Oncol» 17 (1999), p. 855; K. M. Hahn, P. H. Johnson, N. Gordon, H. Kuerer, L. Middleton, M. Ramirez, W. Yang, G. Perkins, G. N. Hortobagyi, R. L. Theriault, Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero, «Cancer» 107 (2006), p. 1219; M. C. Sánchez Martínez, A. Ruiz Simón, Breast cancer during pregnancy, «Breast Cancer Res Treat» 123 (2010), Suppl 1, pp. 55-58.

 

 

[570] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, em G. López (ed.), Cáncer y embarazo, Eunsa, Pamplona 2007, p. 64.

 

 

[571] Cfr. R. Theriault, K. Hahn, Management of breast cancer in pregnancy, «Curr Oncol Rep» 9 (2007), pp. 17-20; A. Molckovsky, Y. Madarnas, Breast cancer in pregnancy: a literature review, «Breast Cancer Res Treat» 108 (2008), p. 333.

 

 

[572] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., p. 68.

 

 

[573] V. T. DeVita Jr., T. S. Lawrence, S. A. Rosenberg (ed.), DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, USA 20088, p. 1643.

 

 

[574] Ibid.

 

 

[575] Cfr. J. Bines, D. M. Oleske, M. A. Cobleigh, Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer, «J Clin Oncol» 14 (1996), p. 1718 e Y. L. Tham, K. Sexton, H. Weiss, R. Elledge, L. C. Friedman, R. Kramer, The rates of chemotherapy-induced amenorrhea in patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by a taxane, «Am J Clin Oncol» 30 (2007), p. 126.

 

 

[576] Cfr. P. L. Giacalone, F. Laffargue, P. Bénos, Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey, o.c., p. 2270; K. M. Gwyn, R. L. Theriault, Breast cancer during pregnancy, «Curr Treat Options Oncol» 1 (2000), p. 239.

 

 

[577] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., p. 65.

 

 

[578] Cfr. D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer, T. Panzarella, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Maternal and fetal outcome following breast cancer in pregnancy, em G. Koren, M. Lishner, D. Farine (eds.), Cancer in pregnancy: maternal and fetal risks, Cambridge University Press, Cambridge 1996, pp. 103 e 104 e D.L. Berry, R. L. Theriault, F. A. Holmes, V. M. Parisi, D. J. Booser, S. E. Singletary, A. U. Buzdar, G. N. Hortobagyi, Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol, o.c., p. 855; F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, McGraw-Hill Professional, New York 200522, pp. 1259-1260.

 

 

[579] Cfr. W. T. Yang, M. J. Dryden, K. Gwyn, G. J. Whitman, R. Theriault, Imaging of breast cancer diagnosed and treated with chemotherapy during pregnancy, «Radiology» 239 (2006), pp. 52-60; N. Pavlidis, G. Pentheroudakis, The pregnant mother with breast cancer: diagnostic and therapeutic management, «Cancer Treat Rev» 31 (2005), pp. 439-447.

 

 

[580] Cfr. J. C. Woo, T. Yu, T. C. Hurd, Breast cancer in pregnancy: a literature review, «Arch Surg» 138 (2003), pp. 91-98; O. Gentilini, Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment, and staging, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, Springer, Berlin Heidelberg 2008, p. 40.

 

 

[581] Cfr. O. Gentilini, Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment, and staging, o.c., p. 43.

 

 

[582] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., pp. 66-68; S. Aebi, S. Loibl, Breast cancer during pregnancy: medical therapy and prognosis, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, o.c., p. 45.

 

 

[583] F. Amant, S. Deckers, K. Van Calsteren, S. Loibl, M. Halaska, L. Brepoels, J. Beijnen, F. Cardoso, O. Gentilini, L. Lagae, O. Mir, P. Neven, N. Ottevanger, S. Pans, F. Peccatori, R. Rouzier, H. J. Senn, H. Struikmans, M. R. Christiaens, D. Cameron, A. Du Bois, Breast cancer in pregnancy: recommendations of an international consensus meeting, «Eur J Cancer», 46 (2010), pp. 3158-3168.

 

 

[584] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., p. 68.

 

 

[585] Cfr. N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, «The Oncologist» 7 (2002), p. 281; A. E. Ring, I. E. Smith, P. A. Ellis, Breast cancer and pregnancy, «Ann Oncol» 16 (2005), p. 1858; S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., p. 68.

 

 

[586] Cfr. R. M. King, J. S. Welch, J. K. Jr. Martin, C. B. Coulam, Carcinoma of the breast associated with pregnancy, «Surg Gynecol Obstet» 160 (1985), p. 228: «Sixty-three pregnant patients were treated for primary carcinoma of the breast at the Mayo Clinic between 1950 and 1980. These patients had a greater incidence of nodal metastasis and scirrhous histopathologic factors than did non-pregnant patients with a malignant condition of the breast. The five year survival rate of pregnant patients with localized malignant growths of the breast was 80 per cent. Improved survival time was not demonstrated for patients who terminated the pregnancy» (o sublinhado é meu); K. M. Gwyn, R. L. Theriault, Breast cancer during pregnancy, o.c., pp. 39-46.

 

 

[587] P. L. Giacalone, F. Laffargue, P. Bénos, Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey, o.c., p. 2270; K. M. Gwyn, R. L. Theriault, Breast cancer during pregnancy, o.c., p. 239.

 

 

[588] N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, o.c., p. 281.

 

 

[589] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., pp. 68 e 69; H. A. Jr. Azim, L. Del Mastro, G. Scarfone, F. A. Peccatori, Treatment of breast cancer during pregnancy: regimen selection, pregnancy monitoring and more, «Breast» 20 (2011), pp. 1-6.

 

 

[590] Cfr. D. Martínez-Ramos, C. Ferraris, M. Greco, I. Grosso, A. Rudy Conti, Carcinoma de mama durante el embarazo, «Cir Esp» 82 (2007), p. 306; J. A. Guidroz, C. E. Scott-Conner, R. J. Weigel, Management of pregnant women with breast cancer, «J Surg Oncol» 103 (2011), pp. 337-40.

 

 

[591] Cfr. J. C. Woo, T. Yu, T. C. Hurd, Breast cancer in pregnancy: a literature review, o.c., p. 91.

 

 

[592] Cfr. O. Gentilini, Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment, and staging, o.c., pp. 40 e 41.

 

 

[593] Cfr. ibid., p. 41.

 

 

[594] Cfr. H. M. Kuerer, K. Gwyn, F. C. Ames, R. L. Theriault, Conservative surgery and chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy, «Surgery» 131 (2002), pp. 108-110.

 

 

[595] Cfr. O. Gentilini, Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment, and staging, o.c., p. 41.

 

 

[596] Cfr. B. Bradley, A. Fleck, E. K. Osei, Normalized data for the estimation of fetal radiation dose from radiotherapy of the breast, «Br J Radiol» 79 (2006), pp. 818-827.

 

 

[597] Cfr. E. Fenig, M. Mishaeli, Y. Kalish, M. Lishner, Pregnancy and radiation, «Cancer Treat Rev» 27 (2001), p. 1.

 

 

[598] Cfr. S. Aebi, S. Loibl, Breast cancer during pregnancy: medical therapy and prognosis, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, Springer, Berlin Heidelberg 2008, p. 50; O. Vujovic, E. Yu, A. Cherian, A. R. Dar, L. Stitt, F. Perera, Eleven-year follow-up results in the delay of breast irradiation after conservative breast surgery in node-negative breast cancer patients, «Int J Radiat Oncol Biol Phys» 64 (2006), pp. 760-764: este estudo avaliou 569 pacientes com neoplasias da mama estadio T1-T2, N0 submetidas a cirurgia conservadora seguida de radioterapia e demonstrou que um atraso da radioterapia de até 16 semanas desde a cirurgia não se associava a um aumento do risco de recorrência do tumor, para um seguimento superior a 11 anos.

 

 

[599] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., p. 69.

 

 

[600] Cfr. H. A. Jr. Azim, F. A. Peccatori, N. Pavlidis, Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part I: Solid tumors, «Cancer Treat Rev» 36 (2010), pp. 102 e 103.

 

 

[601] Cfr. E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, «Lancet Oncol» 5 (2004), p. 283.

 

 

[602] Cfr. C. M. Saunders, M. Baum, Breast cancer and pregnancy: a review, «J R Soc Med» 86 (1993), p. 165; O. Gentilini, Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment, and staging, o.c., p. 41; S. Aebi, S. Loibl, Breast cancer during pregnancy: medical therapy and prognosis, o.c., p. 46; F. G. Cunningham, K. J. Leveno (ed.), Williams Obstetrics, o.c., p. 1260.

 

 

[603] Cfr. L. Barthelmes, L. A. Davidson, C. Gaffney, C. A. Gateley, Pregnancy and breast cancer, «BMJ» 330 (2005), pp. 1375-1378.

 

 

[604] Cfr. S. Cold, M. During, M. Ewertz, A. Knoop, S. Møller, Does timing of adjuvant chemotherapy influence the prognosis after early breast cancer? Results of the Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG), «Br J Cancer» 93 (2005), pp. 627-632: estes autores estudaram 7.501 pacientes com cancro da mama em estadio precoce e concluíram que não existe evidência de um benefício em termos de sobrevivência de iniciar imediatamente a quimioterapia adjuvante, nos 2 a 3 meses depois da cirurgia; J. Nettleton, J. Long, D. Kuban, R. Wu, J. Shaeffer, A. El-Mahdi, Breast cancer during pregnancy: Quantifying the risk of treatment delay, «Obstet Gynecol» 87 (1996), pp. 414-418: «A 1-month delay in treatment for an early-stage primary breast cancer with a 130-day doubling time increases the risk of axillary lymph node involvement by 0,9%. A 3-month delay increases the risk by 2,6%, and a 6-month delay by 5,1%. For breast cancer with a 65-day doubling time, a 1-month delay increases the risk by 1,8%, a 3-month delay by 5,2%, and a 6-month delay by 10,2%. Conclusion: axillary lymph nodes are the most important prognostic indicator for survival in breast cancer. Our mathematical model suggests the daily increased risk of axillary metastases due to treatment delay is 0,028% for tumors with moderate doubling times of 130 days and 0,057% for tumors with rapid doubling times of 65 days. This minimal maternal risk may be acceptable to some third-trimester pregnant women with early breast cancer, who prefer organ-sparing treatment with radiation after delivery to a mastectomy during pregnancy».

 

 

[605] Cfr. D. Pereg, M. Lishner, Maternal and Fetal Effects of Systemic Therapy in the Pregnant Woman with Cancer, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, Springer, Berlin Heidelberg 2008, p. 25: os alcalóides da vinca (vincristina e vimblastina) são menos teratogénicos comparativamente com outras drogas quimioterápicas. Por isso, «naqueles raros casos em que se considera retardar o tratamento com regimes de poli-quimioterapia completa para o final do primeiro trimestre, os alcalóides da vinca podem constituir uma opção segura de monoterapia».

 

 

[606] Cfr. N. Germann, F. Goffinet, F. Goldwasser, Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients, «Ann Oncol» 15 (2004) e E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 289: «If multidrug treatment in the first trimester is required, anthracycline antibiotics, vinca alkaloids, or single-agent treatment followed by multi-agent therapy after 12 weeks should be considered».

 

 

[607] Cfr. D.L. Berry, R. L. Theriault, F. A. Holmes, V. M. Parisi, D. J. Booser, S. E. Singletary, A. U. Buzdar, G. N. Hortobagyi, Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol, o.c., pp. 858-859; K. M. Hahn, P. H. Johnson, N. Gordon, H. Kuerer, L. Middleton, M. Ramirez, W. Yang, G. Perkins, G. N. Hortobagyi, R. L. Theriault, Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero, o.c., pp. 1219-1226: «There are very little prospective data on the treatment of pregnant women with breast cancer with chemotherapy and even less data on the outcomes of their children who were exposed to chemotherapy in utero. Methods: fifty-seven pregnant breast cancer patients were treated on a single-arm, multidisciplinary, institutional review board-approved protocol with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant (n=32) or neoadjuvant (n=25) setting. Parents/guardians were surveyed by mail or telephone regarding outcomes of children exposed to chemotherapy in utero. Results: of the 57 women, 40 are alive and disease-free, 3 have recurrent breast cancer, 12 died from breast cancer, 1 died from other causes, and 1 was lost to follow-up. Of the 25 patients who received neoadjuvant FAC, 6 had a pathologic complete response, whereas 4 had no tumor response to chemotherapy and eventually died from their disease. All women who delivered had live births. One child has Down syndrome and 2 have congenital anomalies (club foot; congenital bilateral ureteral reflux). The children are healthy and those in school are doing well, although 2 have special educational needs. Conclusions: breast cancer can be treated with FAC chemotherapy during the second and third trimesters without significant short-term complications for the majority of children exposed to chemotherapy in utero. Longer follow-up of the children is needed to evaluate possible late side effects such as impaired cardiac function and fertility» (o sublinhado é meu).

 

 

[608] Cfr. A. E. Ring, I. E. Smith, A. Jones, C. Shannon, E. Galani, P. A. Ellis, Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals, «J Clin Oncol» 23 (2005), pp. 4192-4197: «In this retrospective case series, we describe the experiences of five hospitals in London, United Kingdom, and how they manage this condition. Patients and methods: retrospective searches were performed at five London hospitals in order to identify women who received chemotherapy for breast cancer while pregnant. Results: twenty-eight women were identified who had received chemotherapy for breast cancer during pregnancy. Twenty-four women received adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer, and four women received palliative chemotherapy for metastatic disease. A total of 116 cycles of chemotherapy were administered during pregnancy. Sixteen women were treated with anthracycline-based chemotherapy and 12 received cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil. All but one of the women were treated after the first trimester. One spontaneous abortion occurred in the woman treated during her first trimester; otherwise, there were no serious adverse consequences for the mothers or neonates. Conclusion: these data provide evidence that in terms of peripartum complications and immediate fetal outcome, chemotherapy can be safely administered to women during the second and third trimesters of pregnancy» (o sublinhado é meu). Cfr. também: A. E. Ring, I. E. Smith, P. A. Ellis, Breast cancer and pregnancy, o.c., pp. 1855-1860.

 

 

[609] Cfr. D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer, T. Panzarella, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Maternal and fetal outcome following breast cancer in pregnancy, o.c., pp. 95-106. Resultados publicados também em: D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer, T. Panzarella, B. Burke, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Maternal and fetal outcome after breast cancer in pregnancy, «Am J Obstet Gynecol» 166 (1992), pp. 781-787.

 

 

[610] Cfr. J. C. Woo, T. Yu, T. C. Hurd, Breast cancer in pregnancy: a literature review, o.c., p. 91.

 

 

[611] Cfr. E. Cardonick, R. Dougherty, G. Grana, D. Gilmandyar, S. Ghaffar, A. Usmani, Breast cancer during pregnancy: maternal and fetal outcomes, «Cancer J» 16 (2010), p. 76.

 

 

[612] S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., pp. 69-70; S. Aebi, S. Loibl, Breast cancer during pregnancy: medical therapy and prognosis, o.c., pp. 46-49; C. Andreadis, M. Charalampidou, N. Diamantopoulos, N. Chouchos, D. Mouratidou, Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and first two trimesters of gestation in a woman with metastatic breast cancer, «Gynecol Oncol» 95 (2004), pp. 252-255; J. K. Litton, R. L. Theriault, Breast cancer and pregnancy: current concepts in diagnosis and treatment, «Oncologist» 15 (2010), pp. 1238-1247.

 

 

[613] Cfr. W. Janni, P. Hepp, C. Nestle-Kraemling, J. Salmen, B. Rack, E. Genss, C. Schindlbeck, K. Friese, Treatment of pregnancy-associated breast cancer, «Expert Opin Pharmacother» 10 (2009), p. 2262.

 

 

[614] Cfr. D. Pereg, M. Lishner, Maternal and Fetal Effects of Systemic Therapy in the Pregnant Woman with Cancer, o.c., p. 22.

 

 

[615] Cfr. S. Aebi, S. Loibl, Breast cancer during pregnancy: medical therapy and prognosis, o.c., p. 51; O. Mir, P. Berveiller, F. Goffinet, J. M. Treluyer, R. Serreau, F. Goldwasser, R. Rouzier, Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review, «Ann Oncol» 21 (2010), pp. 425 e 426.

 

 

[616] Cfr. E. M. Murray, I. D. Werner, Pregnancy and abortion in breast cancer patients. Two case reports and a literature review, «Afr Med J» 87 (1997), pp. 1538-1539: «Breast cancer in pregnancy is by itself not an indication for abortion. We document the case histories of 2 patients with breast cancer (recurrent or advanced) who elected to carry pregnancies to term. Pregnancy concurrent with or subsequent to breast cancer is not associated with a worse prognosis than would be observed in non-pregnant women. Treatment for breast cancer may be an indication for abortion, but chemotherapy may be administered to pregnant patients, although it should be avoided in the first trimester if possible». Cfr. C. Giannakopoulou, A. Manoura, E. Hatzidaki, E. Korakaki, G. Froudarakis, E. Koumandakis, Multimodal cancer chemotherapy during the first and second trimester of pregnancy: a case report, «Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol» 91 (2000), pp. 95-97: «A 39-year-old woman with breast cancer was given adjuvant chemotherapy including cyclophosphamide, methotrexate and 6-fluorouracil from the 6th to the 24th week of gestation. The possibility of teratogenic effects on the fetus was explained to the patient however she refused to terminate the pregnancy. A 30-week male infant with only a minor malformation was delivered». Cfr. C. Andreadis, M. Charalampidou, N. Diamantopoulos, N. Chouchos, D. Mouratidou, Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and first two trimesters of gestation in a woman with metastatic breast cancer, o.c., p. 252: «A 33-year-old woman with T(4c)N(3) breast cancer with metastases in the skeleton (M1) received five cycles of 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC regimen) before conception and during the first trimester. Salvage radiotherapy (28 Gy) was delivered during the 17th week. Tamoxifen and zolendronic acid were also administered throughout the second and third trimesters. The patient was not aware of her pregnancy until the 28th week. A female phenotypically normal infant was delivered in the 35th week of gestation by cesarean section. The child is functioning normally 12 months after delivery».

 

 

[617] Cfr. S. Lizarraga, M. García, G. López, Embarazo, lactancia y cáncer de mama, o.c., p. 72; S. Aebi, S. Loibl, Breast cancer during pregnancy: medical therapy and prognosis, o.c., pp. 50 e 51; E. Cardonick, R. Dougherty, G. Grana, D. Gilmandyar, S. Ghaffar, A. Usmani, Breast cancer during pregnancy: maternal and fetal outcomes, o.c., p. 76; S. N. Han, K. Van Calsteren, L. Heyns, M. Mhallem Gziri, F. Amant, Breast cancer during pregnancy: a literature review, «Minerva Ginecol», 62 (2010) p. 585; K. S. Asgeirsson, Pregnancy-associated breast cancer, «Acta Obstet Gynecol Scand», 90 (2011), pp. 158-166.

 

 

[618] Cfr. D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer, T. Panzarella, S. B. Sutcliffe, G. Koren, Maternal and fetal outcome following breast cancer in pregnancy, o.c., p. 104; P. L. Giacalone, F. Laffargue, P. Bénos, Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey, o.c., p. 99; J. C. Woo, T. Yu, T. C. Hurd, Breast cancer in pregnancy: a literature review, o.c., p. 91; E. Cardonick, A. Iacobucci, Use of chemotherapy during human pregnancy, o.c., p. 287; A. E. Ring, I. E. Smith, A. Jones, C. Shannon, E. Galani, P. A. Ellis, Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals, o.c., p. 4196; E. Cardonick, R. Dougherty, G. Grana, D. Gilmandyar, S. Ghaffar, A. Usmani, Breast cancer during pregnancy: maternal and fetal outcomes, o.c., p. 76.

 

 

[619] H. A. Jr., Azim, L. Santoro, N. Pavlidis, S. Gelber, N. Kroman, H. Azim, F. A. Peccatori, Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies, «Eur J Cancer», 47 (2011), pp. 74-83.

 

 

[620] Cfr. A. Jiménez Lacave, P. Jiménez, M. Luque, A. Sánchez del Río, Embarazo tras cáncer de mama, em G. López (ed.), Cáncer y embarazo, Eunsa, Pamplona 2007, pp. 143-148; W. Janni, P. Hepp, C. Nestle-Kraemling, J. Salmen, B. Rack, E. Genss, C. Schindlbeck, K. Friese, Treatment of pregnancy-associated breast cancer, o.c., p. 2263; F. Peccatori, S. Cinieri, L. Orlando, G. Bellettini, Subsequent Pregnancy After Breast Cancer, em A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis (eds.), Cancer and Pregnancy, o.c., pp. 57-65.

 

 

[621] Cfr. C. M. Saunders, M. Baum, Breast cancer and pregnancy: a review, o.c., p. 165; J. C. Woo, T. Yu, T. C. Hurd, Breast cancer in pregnancy: a literature review, o.c., p. 97.

 

 

[622] Cfr. N. A. Pavlidis, Coexistence of pregnancy and malignancy, o.c., p. 282.

 

 

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